リンコ's ジャーナル

病院薬剤師をしています。日々の臨床疑問について調べたことをこちらで綴っていきます。

COPD患者にカルベジロール?

COPDの急性増悪により入院になった方がいらっしゃいまして。心不全を合併していたのでβブロッカーとしてカルベジロールが使われておりました。カルベジロールは喘息に禁忌だけど、COPDへの影響はないのだろうか…と思い、調べてみました。

2つの文献をピックアップしました。

 

Impact of β-blocker selectivity on long-term outcomes in congestive heart failure patients with chronic obstructive pulmonary disease.

(COPDとうっ血性心不全を合併している患者への選択的βブロッカーの長期予後への影響)

Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 Mar 5;10:515-23.

PMID:25784798

 

P: COPDのある急性非代償性心不全患者(n=132)

E: βブロッカー群(n=86,カルベジロール52例、ビソプロロール34例)

C:非βブロッカー群(n=46)

O:総死亡率

 

デザイン:後ろ向き、非ランダム化、単一施設

地域:日本

2次アウトカム:カルベジロール群、ビソプロロール群での総死亡率、CHFまたはCOPDの増悪による入院率の差。

平均追跡期間:33.9か月

除外基準:急性心筋梗塞を含む急性冠症候群患者(n=34)、透析を必要とする末期腎疾患患者(n=14)、退院後に治療コースを終了しなかった患者(n=32)

脱落率:退院後治療コースを終了しなかった患者(n=32)を脱落とすると、20%(薬剤による内訳は不明)

ベースライン:EF(駆出率)(%)が、カルベジロール群とビソプロロール群で有意差あり。その他、有意差はついていないものの数字に隔たりがあるように見受けられるものもあるが。

 

結果

1次アウトカム(総死亡率:βブロッカー群vs非βブロッカー群)

E群9人(10.5%) vs C群12人(26.1%)(log-rank P=0.039)

※単変量解析によるβブロッカーの使用について

非調節ハザード比:0.41 (0.17–0.99)           

調節ハザード比:0.46 (0.19–1.11)

 

2次アウトカム(総死亡率およびCHFまたはCOPDの増悪による入院率:カルベジロール群vsビソプロロール群)

カルベジロール群35人(67.3%) vs ビソプロロール群9人(26.5%) (log-rank P=0.112)

 

2次アウトカム(総死亡率:カルベジロール群vsビソプロロール群)

カルベジロール群6人(11.5%) vs ビソプロロール群3人(8.8%) (有意差はなかったとのことだが、数値の記載はなし。)

 

2次アウトカム(COPDの増悪による入院率:カルベジロール群vsビソプロロール群)

カルベジロール群29人(55.8%) vs ビソプロロール群6人(17.6%) (log-rank P=0.033)

※多変量解析による、ビソプロロールの使用の入院率への影響について

非調節ハザード比:0.38 (0.15–0.98)、調節ハザード比:0.47 (0.18–1.24)

※多変量解析による、COPD増悪による入院歴の入院率への影響について

非調節ハザード比:2.51 (1.27–4.97)、調節ハザード比:3.11 (1.47–6.61)

 

感想

結果としては、被験者数が少ないため有意差がついていないように見受けられる項目があるように思います。βブロッカーは使用したほうがよさそうですが、使用するならカルベジロールよりもビソプロロールの方が予後には良さそうです。デザイン、被験者数等の制限はありそうですが、1つの参考にはなるのかなと思います。 

 

Carvedilol, Bisoprolol, and Metoprolol Use in Patients With Coexistent Heart Failure and Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

(心不全COPDを合併した患者へのカルベジロール、ビソプロロール、メトプロロールの使用)

Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(5):e2427.

PMID:26844454

 

P: 2000年から2009年にHFとCOPDの併存と診断された患者(11,558人)

E:βブロッカーの使用(カルベジロール、ビソプロロール、メトプロロール(それぞれ高用量群と低用量群))(それぞれの人数の内訳は不明)

C:非使用

O:累積生存率

 

デザイン:後ろ向きコホート研究

地域:台湾

平均追跡期間:4.07年

交絡因子の調整→年齢、性別、併存疾患、HFやCOPDの重症度にて調整

傾向スコアマッチングされているか?→されていない

 

結果

1次アウトカム(累積死亡率)

Βブロッカーの種類

用量

HR(95% CI)(多変量解析)

未使用

 

Referent

カルベジロール

(低用量:6.25mg以上50mg未満

高用量:50mg以上)

低用量

1.00 (0.83–1.21)

高用量

0.81 (0.56–1.18)

ビソプロロール

(低用量:1.25mg以上10mg未満

高用量:10mg以上)

低用量

0.76 (0.59–0.97)

高用量

0.40 (0.26–0.63)

メトプロロール

(低用量:25mg以上200mg未満

高用量:200mg以上)

低用量

0.60 (0.29–1.26)

高用量

0.36 (0.09–1.43)

 

感想

試験デザイン等は、特に問題となるところはないように思います。

カルベジロールは非使用群と差がなく、ビソプロロールは有意に死亡率が低下するという結果でした。メトプロロールは有意差こそついていませんが、ハザード比はビソプロロールと同じだけ下がっているので、症例数が少なかったと推測されます。ビソプロロールと同等くらいの効果はあるかもしれません。

また、これらの効果は用量依存性であることも示唆され、セオリーどおり忍容性がある限りは増量した方がいいのかもしれません。しかしまあ、海外の用量はかなり多いですね。。。

 

まとめ

これらの文献を見る限りでは、βブロッカーは使用した方がよさそうですが、カルベジロールよりはビソプロロールにて継続した方が良さそうです。

低血糖と認知症の双方向性-2

前回に引き続き、認知症と糖尿病の双方向性について見ていきます。

学会で知った文献は前回紹介した2つのみでした (ただメモを取り損ねただけだと思いますが…) ので、pubmedgoogle scholarにて「dementia」「hypoglycemia」のワードで調べてみました。

いくつか参考になりそうな文献が見つかりましたが、その中から2つ選びました。

 

Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus.

(高齢2型糖尿病患者における低血糖発症と認知症のリスク)

JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1565-72.

PMID:19366776

 

P:北カリフォルニアの統合医療提供システムのメンバーである平均65歳の2型糖尿病患者16,667人

E:入院を要する重症低血糖発症あり

C:入院を要する重症低血糖発症なし

O:認知症リスクの増加

 

デザイン:縦断コホート研究

2次アウトカム(明示はされていませんが…):発症の回数別でのリスク増加

サブ解析:低血糖のリスク因子、認知症低血糖へのリスク

交絡因子の調節はされているか?:されている。年齢、性別、人種/民族、教育、BMI、糖尿病罹病期間、7年間の平均HbA1c、糖尿病治療、インスリン使用期間、脂質異常症、高血圧、心血管疾患、脳卒中、一過性脳虚血、末期腎障害

傾向スコアマッチングは行われているか?:行われていない。

平均追跡期間:3.8年(中央値:4.8年)

 

結果

1次アウトカム(入院を要するほどの重症低血糖認知症へのリスク)

0回vs1回以上:HR 1.44 (95%CI:1.25-1.66)

0回vs1回:1.26 (1.10-1.49)

0回vs2回:1.80 (1.37-2.36)

0回vs3回以上:1.94 (1.42-2.64)

 

サブ解析(認知症低血糖へのリスク)

年齢で調節した10,000人当たりの年間認知症発症率:

低血糖なし327.60 (311.02-343.18)vs低血糖あり566.82 (496.52-637.48)(寄与リスク/年:2.39%(1.72-3.01))

低血糖なしvs低血糖1回491.73(412.60-570.80)(寄与リスク/年:1.64%(0.91-2.36))

vs低血糖2回761.75(561.24-962.27)(寄与リスク/年:4.34%(2.36-6.32))

vs低血糖3回以上755.46 (526.46-984.46)(寄与リスク/年:4.28%(2.10-6.44))

 

サブ解析(低血糖のリスク因子)(有意差のあるもののみ。ハザード比の記載はなし)

年齢(高齢)、人種(黒人で多め、アジア人で少なめ)、医療機関の利用割合(頻度が高い方)、罹病期間(長い方)、心疾患、心筋梗塞、末期腎障害、HbA1c(高い方)、DM治療薬(インスリン使用群)、インスリン使用期間(長い方)

→n数が多いので、αエラーが発生しているものもありそう。

 

感想

重症低血糖認知症の関連はありそうですし、1回と2回以上でも差はありそうです。それ以上の回数についてはよく分かりません。

また、重症低血糖の発生は平均で年2%強、2回以上なら年4%の認知症のリスク上昇が示唆されております。これはかなり大きな数字のように思います。

リスク因子に関しては、αエラーになっているものもありそうなので、なかなか判断が難しい印象です。

なお、低血糖の回数別の認知症リスクはこちらの台湾の文献でも検討されています。ただ、2回以上のイベント発症者が少なく、そのあたりは参考にならないかもしれませんが、おおむね同じような傾向のように思います。

 

Severe hypoglycemia is associated with antidiabetic oral treatment compared with insulin analogs in nursing home patients with type 2 diabetes and dementia: results from the DIMORA study. 

J Am Med Dir Assoc. 2015 Apr;16(4):349.e7-12.

PMID:25669671

 

P:イタリアの150の高齢者施設に入所している合計2,258人の糖尿病患者(認知症1,138人、認知症なし1,120人)

E:認知症

C:認知症なし

O:重篤な低血糖の発症率、重篤な低血糖と治療薬(経口、インスリン)との関連

 

デザイン:横断的観察研究

サブ解析:糖尿病および非糖尿病における、低血糖発症患者、非発症患者の患者特性

交絡因子の調整は?:Table4(重篤な低血糖と治療薬(経口、インスリン)との関連)のみされている?

低血糖の定義:血糖値50 mg/dL(2.8 mmol/L)以下でかつ、経口ブドウ糖、静注ブドウ糖、非経口グルカゴンを投与するのに第3者の補助が必要な状態

 

結果

1次アウトカム(重篤な低血糖の発症率)

認知症群202人(18%)vs非認知症群87人(8%);P<0.001

 

1次アウトカム(重篤な低血糖と治療薬(経口、インスリン)との関連)

SU剤:8.805(4.260-18.201)

メトホルミン+SU剤:6.639(3.273-14.710)

超短時間型インスリン:0.333(0.184-0.602)

長時間型インスリン:0.248(0.070-0.882)

 

感想

認知症患者の方が低血糖の発生は多かったようです。

治療薬による低血糖リスクについて、経口薬とインスリンのどちらが高いかというのは文献によって結果が異なるので、なんとも難しい所です。

 

特別に取り上げませんでしたが、以下4のつの文献もピックアップして読んでみましたので、紹介だけしておきます。

Severe hypoglycemia and cognitive decline in older people with type 2 diabetes: the Edinburgh type 2 diabetes study.

Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):507-15.PMID:24103900

 

Hypoglycaemic episodes and risk of dementia in diabetes mellitus: 7-year follow-up study.

J Intern Med. 2013 Jan;273(1):102-10.PMID:23003116

 

Risk of hypoglycemia in older veterans with dementia and cognitive impairment: implications for practice and policy.

J Am Geriatr Soc. 2011 Dec;59(12):2263-72.PMID:22150156

 

Hypoglycemia is associated with dementia in elderly patients with type 2 diabetes mellitus: An analysis based on the Korea National Diabetes Program Cohort.

Diabetes Res Clin Pract. 2016 Dec;122:54-61.PMID:27810686

 

 

全体を通して

低血糖と糖尿病の双方向性が示唆される結果となりました。個人的には、特別意外ではないですが。ただ、その度合いというのが文献を読んで何となく分かりましたし、重篤な低血糖認知症の度合いのインパクトは個人的には大きいものでした。

下げ過ぎてもいけない、高すぎてもいけない。どの薬を選択するのか。悩ましですね。

低血糖と認知症の双方向性-1

先日、第60回日本糖尿病学会年次学術集会に参加して参りまして。少し時間が経ってしまいましたが、シンポ等で紹介された文献を少しずつ読んでいこうと思います。

今回取り上げるのは低血糖認知症の双方向の関連についてです。

まずは私のメモに残っていた文献を2つ。

 

Association between hypoglycemia and dementia in a biracial cohort of older adults with diabetes mellitus.

(高齢糖尿病患者の2人種間コホートにおける低血糖認知症の関連)

JAMA Intern Med. 2013 Jul 22;173(14):1300-6.

PMID:23753199

 

P:Modified Mini-Mental State(3MS)スコアが80以上の783人の高齢DM患者(平均年齢74歳、黒人/民族47.0%、女性47.6%)

E:低血糖あり

C:低血糖なし

O:認知症への進展

 

P: ①と同じ

E:認知症あり

C:認知症なし

O:低血糖の発生頻度

 

デザイン:前向きコホート研究

副次的アウトカム:年齢、性別、人種、教育、インスリン使用、ベースラインのMMSE、Prevalent diabetes mellitusとの関連

追跡期間:12年

交絡因子の調整:

①年齢、性別、教育、インスリン使用、人種/民族性、糖尿病罹病、APOEε4状態、ベースライン3MSスコア、HbA1c

②年齢、性別、教育、インスリン使用、人種/民族性、糖尿病罹病、ベースラインの3MSスコア。

※いずれも心筋梗塞脳卒中、および高血圧が追加されても、結果に有意な影響はなかった。

重篤な低血糖:診療記録の入院に至った低血糖から判定

認知症:フォローアップ期間中の認知症に関連した入院や処方された抗認知症薬の使用にて診療記録から判定

 

結果

・783人中、追跡期間中に455人が死亡

・61人(7.8%)が重篤な低血糖発症、21人(2.7%)は2回以上の重篤な低血糖を発症。148例(18.9%)が認知症を発症。

・軽度な低血糖は追跡できなかった。

 

1次アウトカム(①重篤な低血糖の有無による認知症への進展頻度の比較)

E群(34.4%)vsC群(17.6%):HR 2.09(95%CI:1.00-4.35)

 

1次アウトカム(②認知症の有無による重篤な低血糖の発生の比較)

E群(14.2%)vsC群(6.3%):HR 3.10(95%CI:1.46-6.58)

感度分析後:HR 2.2(95%CI:1.1-4.6)

 

感想

認知症低血糖の双方向性の関連が示唆された結果となりました。いずれもHRは2を超えており十分な関連がありそうな印象です。認知症への進展リスクは、低血糖があることで年間1~2%上昇するようです。長期間でみると結構インパクトがある気がします。追跡期間中に半数以上が亡くなっているところが気になりますが、ベースラインの年齢を考慮すると仕方ないのかもしれません。あと、低血糖のほとんど(95.1%)でインスリンを使用していたというのも少し気になります。経口薬群に多い傾向も示唆されておる文献もありますので。またそれはどこかで。

 

 

Risk of dementia in seniors with newly diagnosed diabetes: a population-based study.

(新たに糖尿病と診断された年配者の認知症リスク:集団ベースの研究)

Diabetes Care. 2015 Oct;38(10):1868-75.

PMID:26216873

 

P: 1995年4月から2007年3月までの間で新たに糖尿病と診断された年配者(225,045人)とそうでない年配者(668,070人)

E:新たに糖尿病と診断された年配者(225,045人)

C:そうでない年配者(668,070人)

O:認知症の発症率

 

デザイン:コホート研究

2次アウトカム:糖尿患者の認知症リスク増加の予測因子の特定

傾向スコアマッチングはされているか?→されている(年齢、性別、居住地)

交絡因子は調整されているか?→されている(高血圧(HTN)、冠動脈疾患(CAD)、脳血管疾患(CVD)、末梢血管疾患(PVD)、および慢性腎臓病(CKD))

平均追跡期間:7.2年

 

結果

1次アウトカム(認知症の発生率)

糖尿病患者vs非糖尿病: 2.68 vs 2.62 /100人 /年

調節後coxモデル:ハザード比[HR]1.16,95%CI:1.15-1.18

 

2次アウトカム(認知症の予測因子)

CVD(HR 2.03; 95% CI 1.88-2.19)

PVD(HR 1.47; 95% CI 1.19-1.82)

CKD(HR 1.44; 95% CI 1.38-1.51)

HTN(HR 0.95; 95% CI 0.91–0.99)

CAD(HR 1.1くらい?;95% CI 1.0-1.2くらい?(明確な数字の記載なし))

低血糖による1回以上の受診(HR 1.73; 95% CI 1.62-1.84)

年齢:12%増/year

最も定収入vs最も高収入(HR 1.17; 95% CI 1.12–1.24)

 

感想

2次アウトカムではありますが、やはり低血糖は重要な認知症の予測因子になるようです。1次アウトカムを見ると、糖尿病というだけでそれなりにリスクがありそうです。

高血圧でリスクが下がるかもしれないのは、偶然でしょうか。。。

 

とりあえず今回はここまで。

次回は引き続きもう少しだけ見ていきます。