リンコ's ジャーナル

病院薬剤師をしています。日々の臨床疑問について調べたことをこちらで綴っていきます。

COPD治療薬もろもろ-7【デバイス関連】

今回はデバイスに関する文献を。

 

まずは某メーカーの製品説明会で紹介された、吸入のアドヒアランスと死亡率の関連についての文献を。RCTのサブ解析ではありますが。

Adherence to inhaled therapy, mortality and hospital admission in COPD.

(COPDにおける吸入療法のアドヒアランスと死亡率、入院)

Thorax. 2009 Nov;64(11):939-43.

PMID:19703830

 

P:中等度から重度のCOPD患者6112人

E:アドヒアランス良好(80%以上の使用と定義)(4880人、79.8%)

C:アドヒアランス不良(1232人、20.2%)

O:入院および全死亡

 

デザイン:RCTのサブ解析

追跡期間:3年

 

結果

死亡率:ハザード比0.40;95%CI:0.35-0.46

入院率:リスク比0.58;95%CI:0.44-0.73

増悪による入院の1年1患者あたり回数:E群0.15回vs C群0.27回

 

感想

この結果を説明会で聴いて驚いたのですが、実際に読んでもインパクトがありました。サブ解析というのをどう捉えるかにもよりますが、アドヒアランスはかなり重要なのかなと思います。あとはアドヒアランス良好ということで、病識が高いなどの交絡因子は存在するのではないかと思います。

 

 

次はGOLDガイドラインにも出てきた文献。GOLDガイドラインでの引用文献171。

Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control.

(吸入器の誤った取り扱いは、実生活では依然として一般的であり、疾患管理の低減と関連している。)

Respir Med. 2011 Jun;105(6):930-8.

PMID:21367593

 

P:吸入器を使用した平均62歳の1664人(COPD52%、喘息42%)。使用したデバイスは、MDI:843人、DPI:1113人(Aerolizer:82人、Diskus:467人、HandiHaler:505人、Turbuhaler:361人)。計2288件の吸入技術の記録があった。

E:MDIの使用

C:DPIの使用

O:デバイス間での誤使用率の差、誤使用の関連因子や影響

 

結果

・誤使用(critical errors)率:MDI 12%、Diskus 35%、HandiHaler/ Aerolizer 35%、Turbuhaler 44%

・吸入器の誤使用との関連因子で、有意差がついたもの:高齢、低学歴、医療従事者からの吸入技術の指導不足に最も強い関連。

・吸入器の誤使用による影響:入院リスクの増加(オッズ比1.47)、救急受診増加(オッズ比1.62)、経口ステロイド使用増加(オッズ比1.50)、抗菌薬の使用増加(オッズ比1.54)、ACTスコアが低い疾患管理と評価された喘息患者および全体のリスクを増加させた。

 

感想

GOLDガイドラインではこの文献について、「不十分な吸入器の使用と症状のコントロールの有意な関連が同定された」と記載されていますが、上記の結果からそれは理解できました。ただ、それぞれのデバイスのチェックシートのcritical errorsとして選択されている項目に少し引っかかりますが。DPI群の方が厳しいような気がします。

 

 

以下2つの文献はアブストラクトのみしか読めませんでしたが、気になったので取り上げていきます。

Assessment of the factors affecting the failure to use inhaler devices before and after training.

(訓練の前後の吸入デバイスの使用の際の失敗に影響を与える要因の調査)

Respir Med. 2015 Apr;109(4):451-8.

PMID:25771037

 

P:吸入器を連続使用している患者342人

E:pMDIおよびDPIにおける正確な使用

C:pMDIおよびDPIにおける不正確な使用

O:正しい使用に影響を及ぼすパラメータ、トレーニングの寄与、トレーニング後も誤って吸入器を使用要因

 

結果

・各デバイスの訓練前と訓練後の正確な使用の割合

DPI:訓練前58.9%→訓練後92.6%

pMDI:訓練前31.1%→訓練後45.2%

・正しい使用に影響を及ぼすパラメータ:教育状況、性別、農村部での生活、罹病期間、呼吸器の専門家による診断およびフォローアップ

・トレーニング後も誤って吸入器を使用する要因:高齢者、pMDI

 

感想

DPIよりもpMDIの方が誤使用の割合が明らかに高かったですが、これは先ほど取り上げた文献も同じでした。ただ、先の文献ではcritical errorsに限ればDPIの方が多かったというものでした。今回はどういったチェックシートを使ったのかが不明ですが、おそらくpMDIは細かいミスが多いのかなと思います。

高齢者はトレーニング後も誤って使用する要因というのは、まあ実体験から良く知っていることではありますが、、、

 

 

Chronic obstructive pulmonary disease exacerbation and inhaler device handling: real-life assessment of 2935 patients.

(COPDの増悪と吸入デバイスの取り扱い:2935人の実態調査)

Eur Respir J. 2017 Feb 15;49(2). pii: 1601794.

PMID:28182569

 

P:COPDにて吸入器を使用している患者2935人、計3393個(Breezhaler(n = 876)、Diskus(n = 452)、Handihaler (n= 598)、pMDI(n = 422)、Respimat(n = 625)、Turbuhaler(n = 420))

E:吸入器の正確な使用

C:吸入器の不正確な使用

O:COPDの増悪

 

結果

COPDの増悪(過去3か月の入院および救急受診):エラーなし群3.3%(95%CI 2.0-4.5)vs クリティカルエラーあり群6.9%(95%CI 5.3-8.5)(OR 1.86,95%CI 1.14-3.04)

各デバイス使用者のクリティカルエラー率:Breezhaler(15.4%)、Diskus(21.2%)、Handihaler(29.3%)、pMDI(43.8%)、Respimat(46.9%)、Turbuhaler(32.1%)

※クリティカルエラー以外を含めると、全てのデバイスで50%以上の誤りがあった。

 

感想

クリティカルエラーと増悪との関連が示唆されました。想像以上に差が出ている印象です。クリティカルエラー率は今までの文献と比べるとデバイス間で異なります。今回は操作の評価法が不明なので、他の文献とただ単純に比べることは難しいのではないかと思います。

 

全体を通して

COPDの増悪と吸入デバイスの不正確な使用(特にクリティカルエラー)には関連がありそうな感じです。ただ、そのエラーの差というのは文献間で比べるのは難しいと感じました。それぞれで異なるチェックシートを使っている可能性もありますし、評価者も異なりますし。またデバイス間の比較に関しても、同様の理由やそれぞれの操作の重要度等も異なると思いますので。

また高齢者で操作の不備が多かったようですが、それはそうですよね。特にCOPD高齢者が多いので、できるだけ使用しやすいデバイスを選択するとともに、頻繁に操作のチェックをする必要があると感じました。また、高齢者が全ての手技をパーフェクトにこなすのはなかなか難しいと思います。いわゆるクリティカルエラーを起こさないようなデバイスの選択や指導が重要になってくるのではないかと思います。ここ最近でたくさんのデバイスが発売されたので、より適切なものを選んでいきたいです。

 

7回に分けて書いてきましたが、COPDに関する連載は一旦これで終了です。書き進めるにつれて病態の理解や統計学的な知識の不十分さが如実になってきました。また勉強しておきます。

COPD治療薬もろもろ-6【吸入薬のリスク(LAMA,LABA編)】

前回はICSのリスクについてみましたので、今回はLAMAの尿閉リスクとLABAの心血管イベントリスクをみていきます。

 

LAMA(というよりは、吸入抗コリン薬全体になりましたが)の尿閉リスクについては、知り合いにこちらのシステマテックレビュー(PMID:25083248)を教えてもらいましたので、この中にある2つの文献についてみていきます。

 

Inhaled anticholinergic drugs and risk of acute urinary retention.

(吸入抗コリン薬と急性尿閉リスク)

BJU Int. 2011 Apr;107(8):1265-72.

PMID:20880196

 

P:12か月以上の歴のある45歳以上のCOPD患者全員

E:吸入抗コリン薬投与

C:吸入抗コリン薬非投与

O:急性尿閉リスク

 

デザイン:a nested case-control study within a cohort

マッチング:年齢、性別、指標の日、COPDの重症度、不動状態、経口ステロイド、吸入β2刺激薬

 

結果(対照は未使用患者)

現在の使用:調節後OR 1.40;95%CI:0.99-1.98

チオトロピウム:調節後OR 1.55;95%CI:0.80–3.00

イプラトロピウム:調節後OR 1.37;95%CI:0.96–1.98

※チオトロピウム群とイプラトロピウム群間での差はなしとの記載あり

使用開始2週間未満:調節後OR 3.11;95%CI:1.21–7.98

使用開始2週間以上:調節後OR 1.33;95%CI:0.94–1.90

ネブライザー:調節後OR 2.92;95%CI:1.17–7.31

【BPHあり】

現在の使用:調節後OR 4.67;95%CI:1.56–14.0

チオトロピウム:調節後OR 4.02;95%CI:0.66–24.6

イプラトロピウム:調節後OR 4.73;95%CI:1.53–14.6

【男性のみ】

現在の使用:調節後OR 1.73 (1.20–2.51)

チオトロピウム:調節後OR 1.65 (0.80–3.42)

イプラトロピウム:調節後OR 1.75 (1.19–2.57)

 

感想

特に使用開始直後と、前立腺肥大患者には注意が必要なようです。ただ、SABAのイプラトロピウムの使用が圧倒的に多いのは、現状とそぐわないのではないかと思います。成分間でのアウトカムへの差はなかったようですが。あとは、サンプル数の不足もあるように思います。チオトロピウム、イプラトロピウムの「現在の使用」は未使用と比較して有意差が付いていませんが、その辺がどうなのかと思います。

 

 次の文献はアブストラクトのみしか読めませんでしたが。

Inhaled anticholinergic drug therapy and the risk of acute urinary retention in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study.

(COPD患者の吸入抗コリン薬治療と急性尿閉のリスク)

Arch Intern Med. 2011 May 23;171(10):914-20.

PMID:21606096

 

P:66歳以上のCOPD患者

E:吸入抗コリン薬使用

C:吸入抗コリン薬非使用

O:急性尿閉リスク

 

デザイン:A nested case-control study

 

結果

【男性COPD患者の急性尿閉リスク(抗コリン薬非使用者が対照)】

新規使用:調整オッズ比1.42 (1.20-1.68)

【男性良性前立腺肥大患者における尿閉リスク】

新規使用:調整オッズ比1.81 (1.46-2.24)

 

感想

やはり最近の使用開始や前立腺肥大がリスク因子となりそうです。

(フリーでは読めないと書きましたが、実はPDFが落ちてたので読めたのですが、)記載されていたNNHから考慮すると、最近の使用開始+前立腺肥大の患者には十分に注意した方がよい印象です。

 

 

 

次はLABAの心血管イベントについてみていきます。

まずはRCTから。

Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH study results.

(COPD患者の心血管イベント)

Thorax. 2010 Aug;65(8):719-25.

PMID:20685748

 

P:40歳~80歳(平均65歳)の喫煙者または元喫煙者の中等度から重度COPD患者。

E:1日2回のサルメテロール50mg+フルチカゾン500mg(SFC)、それぞれの単独

C:プラセボ投与

O:心血管イベントの発生率

 

デザイン:RCTの事後解析

脱落率:プラセボ群44%、サルメテロール群37%、フルチカゾン群39%、SFC群34%

 

結果

3年の心血管有害事象の発生率:プラセボ群24.2%、サルメテロール群22.7%、フルチカゾン群24.3%、SFC群20.8%

 

感想

脱落が多いのが気になりますが、差はなかったようです。3年で各群20%強というのは多いようにも思いますので、ハイリスク患者が多かったのかなと思います。SABA使用者が60%だったとの記載もあり、その影響もあるかもしれませんが。

ちなみに、インダカテロールの研究(PMID:22003293)もありましたが、こちらも差はなかったようです。ただ、症例数が少ないようです。また、心血管イベントの発現率が他の研究と比べるとかなり少ないです。

 

次は観察研究を。

Cardiovascular safety of inhaled long-acting bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease.

(COPD患者へのLABAの心血管への安全性)

JAMA Intern Med. 2013 Jul 8;173(13):1175-85. 

PMID:23689820

 

P:健康行政データに基づき、COPDの有効な症例定義に合致し、2003/9/1~2009/3/31までの間にCOPDの治療を受けた66歳以上全員

E:LABAまたはLAMAの新規使用

C:LABA、LAMA非投与

O:心血管イベントによる救急受診または入院

 

デザイン:a nested case-control analysis of a retrospective cohort study

傾向スコアマッチング:それぞれの症例について、年齢(±1歳)、性別、COPDの罹病期間、心不全および急性冠動脈疾患、心不全心筋梗塞不整脈、急性呼吸器疾患(COPDの急性増悪、肺炎、インフルエンザ、急性気管支炎)による入院歴にて1症例がランダムに選択された。

 

結果

【入院+救急受診】

新規LABA vs 非使用患者:調整オッズ比 1.31;95%CI:1.12-1.52

新規LAMA vs 非使用患者:調整オッズ比1.14;95%CI:1.01-1.28

新規LABA vs新規LAMA :調整オッズ比 1.15;95%CI:0.95-1.38

 

感想

LABA、LAMAとも有意差がついています。しかもそれなりにインパクトのあるオッズ比のように思います。Figを見る限りでは、開始初期の方の発現率が高いようです。「limitation」には、未知の交絡因子やCOPDの誤分類等の記載がありました。

RCTでは差は付きませんでしたが、信頼性はそれほど高くないようにも思いますし、まだあまり研究が出ていないようなので今後を待ちたいと思いますが、ひとまずは注意が必要といえそうです。

 

次回は吸入デバイスを。

COPD治療薬もろもろ-5【吸入薬のリスク(ICS編)】

今回は吸入薬にリスクについて考えていきます。

GOLDガイドラインを読むと、ICSのリスクは肺炎、骨折、糖尿病について記載されていました。また記載されておりませんでしたが、LAMAに関しては尿閉、LABAに関しては心血管イベントが気になります。

 

まずはICSから。肺炎に関しては、COPD治療薬もろもろ-1【LABA/LAMA vs LABA/ICS】にてある程度理解しましたので、残りの骨折、糖尿病のリスクについてみていきます。

 

文献137

Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies.

(COPDにおけるICSの骨折リスク)

Thorax. 2011 Aug;66(8):699-708.

PMID:21602540

 

P:COPD患者

E:ICS投与

C:プラセボ投与またはICS非投与

O:骨折リスクの上昇

 

デザイン:RCTおよび観察研究のメタ解析

1次アウトカム:Oに記載

 

評価者バイアス:2人の査読者が独立して行っている。

出版バイアス:「Search strategy」に記載あり。言語については記載なし。Funnel plotによる検討も行われている。

元論文バイアス:元論文がITT解析かどうかは記載なし。

異質性バイアス:RCTのメタ解析のI²は非常に小さいが、観察研究のメタ解析のI²は中等度。いずれもプロボグラムはある程度のばらつきがある印象。

 

結果

【RCTのメタ解析】

・ICSの骨折リスク:Peto OR 1.27; 95%CI:1.01-1.58; I²=0%(16試験(フルチカゾン14件、ブデソニド2件)、17,513人)

・骨折率(平均追跡期間90週):ICS群 180/9143(2%)vsプラセボ又はICSなし群 141/8370(1.7%),有害必要治療数(NNH):333

【観察研究のメタ解析】

・ICSの骨折リスク:OR 1.21; 95%CI:1.12-1.32; I²=37%(7試験、69,000人)

・ベクロメタゾン500μgと同等量の増加ごとの骨折リスクの9%の増加と関連していた(OR 1.09 (95%CI:1.06-1.12) ※ICSの換算はよく分からなかったので、また勉強しておきます。

 

感想

骨折リスクはいずれの解析においても20%ほど上昇しておりました。ただ、RCTのメタ解析によるNNHは90週で333と、かなり大きな数字です。なので、それほど気にしなくてもいいのかもしれません。ただ、用量依存性も示唆されているので、その辺は注意が必要そうです。

RCTのメタ解析では、weightの高い試験における骨折率が、他の試験よりも比較的高いのが気になりましたが。

 

 

文献138

Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression.

(ICSの糖尿病発症および進展リスク)

Am J Med. 2010 Nov;123(11):1001-6.

PMID:20870201

 

P:1990年から2005年の間に呼吸器疾患の治療を受けた患者

E:ICS投与

C:ICS非投与

O:糖尿病発症および進展のリスク

 

デザイン:集団ベースのコホート研究388,584人

1次アウトカム:Oに記載

交絡因子の調節:スコアマッチングはされているようだが、項目は不明。Table1を見る限りでは年齢と追跡期間か。リスク比は年齢、性別、呼吸器疾患の重篤度、併存疾患にて調整されているが。

追跡期間:平均5.5年

 

結果

【糖尿病発症率】

・全体:14.2人/1000人/年(対照と比較して、RR 1.34; 95%CI:1.29-1.39)

・高用量(フルチカゾン換算1000μg以上):RR 1.64; 95%CI:1.52-1.76

【糖尿病進展率(経口DM薬→インスリン使用)】

・全体:19.8人/1000人/年(RR 1.34; 95%CI:1.17-1.53) (感度分析後:RR 1.28; 95%CI:1.22-1.34)

・高用量(フルチカゾン換算1000μg以上):RR1.54; 95%CI:1.18-2.02

・(ほぼ確実な)喘息患者(感度分析後):RR 1.39; 95%CI:1.31-1.49

COPD患者(感度分析後):RR 1.28; 95%CI:1.22-1.34

 

感想

マッチング等々、やや信頼性には欠ける気はしますが。

ICSによる糖尿病発症および進展のリスクはあるようです。しかし、発症率および進展率は非常に低いため、それほど心配はいらないのではないかと思います。こちらも用量依存性がみられますね。

進展率をインスリン導入で評価することは適切なのかどうか。。。

 

今回はこの辺で。次回はLAMAの尿閉リスクとLABAの心血管イベントのリスクを。