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リンコ's ジャーナル

病院薬剤師をしています。日々の臨床疑問について調べたことをこちらで綴っていきます。

COPD治療薬もろもろ-4【去痰剤およびPDE4阻害剤】

今回は、吸入薬以外のCOPD治療薬についての続きです。前回は抗菌薬の予防的投与を取り上げましたが、今日は去痰剤とPDE4阻害剤についてです。

いずれもコクランのシステマテックレビューをみていきます。

まずは去痰剤から。

 

Mucolytic agents versus placebo for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease.

(慢性気管支炎およびCOPDに対する粘液用解薬vsプラセボ)

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 29;(7):CD001287.

PMID:26222376

 

P:成人の慢性気管支炎やCOPD患者(喘息、嚢胞性線維症患者は除外されている)

E:粘液溶解薬投与

C:プラセボ投与

O:増悪の頻度や障害の日数を減らすかどうか

 

デザイン:(最低2か月の粘液溶解薬とプラセボを比較した)RCTのメタ解析。それぞれのRCTはITT解析またはper protocol解析で行われている(?)

1次アウトカム:Oに記載

2次アウトカム:肺機能やQOLの改善、有害事象

 

評価者バイアス:「For earlier versions, one review author extracted data,which were rechecked in subsequent updates. In later versions, review authors double-checked extracted data and then entered data into RevMan for analysis.」との記載あり。

出版バイアス:「Search methods for identification of studies」および「Data collection and analysis」に記載あり。また、Funnel Plotが使用されており、それほど偏りはなさそう。

元論文バイアス:RCTのメタ解析であるが、ITT解析とper protocol解析のものがある。

異質性バイアス:いずれのアウトカムの解析結果も、I²が小さくはない。プロボグラムの結果は概ね一致しているように見える。

 

結果

1次アウトカム

・追跡期間中の増悪なし割合(E群vs C群):Peto OR 1.75,95%CI:1.57-1.94,I²=63%(26試験、6223人)※「より最近の研究は、このレビューでの古い研究の報告よりも治療の利点が少ないことを示す」との記載あり。

・平均10か月、参加者が増悪しない状態を維持する追加の有益なアウトカムのために粘液溶解薬による治療必要数(NTB):8 (95%CI:7-10)

・1患者1か月あたりの増悪の平均差(MD): MD -0.03回(=-0.36回/年or-1回/3年) 95%CI:(-0.04)-(-0.03),I²=85%(28試験、7164人)

・1患者1か月あたりの障害の日数の平均差:MD -0.43日(95%CI(-0.56)-(-0.30),I²=61%(13研究)

・1回以上の入院者数:Peto OR 0.68,95%CI:0.52-0.89;I²=58%(4研究、1788人)※「(それぞれの)研究結果は一致しなかった」との記載あり。

2次アウトカム

・SGRQスコア:MD -2.64,95%CI:(-5.21)-(-0.08);I²=51%(5研究、2231人)※最小限臨床的に重要な差の4Ptに届かず

・有害事象:Peto OR 1.03,95%CI:0.52-2.03;I²=0%(8研究、2931人)

 

感想

まず全体として「より過去の試験で示された増悪への効果の方が、より最近の試験にて報告されたより大きかったという真実によって、私たちの結果に対する信頼は減少した。おそらく過去の試験は選択バイアスや出版バイアスのリスクがより大きいため、治療の効果は以前のエビデンスで示唆されている大きさと同じではないかもしれない。」との記載があります。これはこのレビューを理解する上でとても重要なことかと思います。。

さて結果についてですが、このレビューで取り上げられている文献の多くがNアセチルシステインプラセボの比較であることを十分に考慮しなければなりません。本邦で、去痰の目的でNアセチルシステインの内服が使われることはありませんので。このレビュー内でカルボシステインの効果については、1患者1か月辺りの増悪の変化についてのみメタ解析にて検討されております(MD -0.03, 95%CI(-0.04)-(-0.02),I²=82%(4試験、1340人))。上述したこのレビューでの去痰薬全体の結果を類似しています。他のアウトカムも検討して欲しかったですが。。。これだけを見れば、約3年に1回増悪を減らすだけなので、効果は微妙かもしれません。ただ、33人が1か月服用すれば、そのうち1人の増悪が抑えられると考えると、効果はあるのかなと思います。アンブロキソールも複数の報告があるようですが、メタ解析はされていませんでした。

全体的に有害事象は少ない薬効群だとは思いますし、薬価は安いですので、症状があれば積極的に使えばいいのではないかと感じています。

 

続いてはPDE4阻害剤について。PDE4阻害剤は本邦ではまだ発売されておりませんが、マクロライド系抗菌薬同様、GOLDガイドラインのグループDでの追加が考慮される薬剤となっています。ガイドライン上では、roflumilastが記載されています。ということで、PDE4阻害剤のコクランレビューをみていきます。

 

文献157

Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease.

(COPDへのPDE4阻害剤)

Cochrane Database Syst Rev. 2013 Nov 4;(11):CD002309.

PMID:24190161

 

P:安定したCOPD患者(平均64歳の中等度〜非常に重度のCOPD(GOLDグレードII〜IV)の国際的な研究施設の患者)

E:PDE4阻害剤の投与

C:プラセボの投与

O:一秒量(FEV1)、努力性肺活量 (FVC)、ピークフロー(PEF)を含む肺機能のベースラインからの変化およびQOL(SGRQスコアを用いて)の変化の差

 

デザイン:RCTのメタ解析(それぞれのRCTは、一部を除いてITT解析されている。また、1次アウトカムに関しては、per protocolよりもITT解析を優先しているとの記載あり)

1次アウトカム:Oに記載

2次アウトカム:COPD増悪の発生率、症状(様々なスコアが使用されている)、6分間歩行テスト、有害事象、重篤な有害事象及び死亡

 

評価者バイアス:「One review author extracted data and a second review author checked the data, before entry into The Cochrane Collaboration software program (RevMan version 5.2).」との記載あり。

出版バイアス:「Search methods for identification of studies」および「Data collection and analysis」に記載あり。また、Funnel Plotは使用されているが、少しばらついている印象で幅は広い。

元論文バイアス:RCTのメタ解析(それぞれのRCTは、一部を除いてITT解析されている。)

異質性バイアス:それぞれのアウトカムの異質性は平均すると中等度というところか。プロボグラムは概ね一致しているように見える。

 

結果

1次アウトカム

・一秒量(FEV1):MD 45.60 mL; 95%CI:39.45-51.75,I²=46%(15,670人、22試験、中等度の異質性と報告バイアスのリスクにより、中等度の質のエビデンス)

・努力性肺活量 (FVC):MD 84.66 mL; 95%CI:68.33-100.99,I²=19%(10,861人、13試験)

ピークフロー(PEF):MD 6.54L/min;95%CI:3.95-9.13,I²=74%(4,245人、6試験)

RCTのメタ解析

QOL(SGRQスコア):MD -1.04; 95%CI:-1.66-0.41,I²=50% (7,618人、10試験、中等度の異質性と報告バイアスのリスクにより、中等度の質のエビデンス)

2次アウトカム

・1回以上のCOPD増悪の発生人数:OR 0.77; 95% CI:0.71-0.83,I²=7% (15,035人、20試験、高い質のエビデンス)

・試験期間中の100人当たりの喘息増悪を来さないための治療必要数NNTB:20;95%CI:16-27

・症状(様々なスコアが使用されている):やや改善傾向であるが、ほとんど変わらず

・6分間歩行テスト:MD 1.92;95%CI:(-7.58)-11.41,I²=48% (1,948人、4試験)

・有害事象発現率:OR 1.27;95%CI:1.19-1.36,I²=59%(16,048人、23試験)

・有害事象による脱落率:OR 1.84;95%CI:1.66-2.03,I²=25% (16,056人、24試験)

・非致死的な重篤な有害事象:OR 1.01;95%CI:1.91-1.11,I²=58% (14,375人、21試験)

・死亡:OR 0.92;95%CI:0.69-1.22,I²=0% (15,030人、20試験)

 

感想

まだまだ十分な検討ができていないという事だと思いますが、1次アウトカムがソフトエンドポイントで、よく分からないです(それぞれの指標のこともあまり理解できていおりません。)。2次アウトカムの増悪関連をみるとそれなりに効果はありそうですが、何せ有害事象が多いですね。レビューではもう少し詳しく解析してありますが、消化器症状が多いようです。有害事象による脱落も多いですね。作用機序や有害事象の症状からみて、テオフィリンと同じようなイメージかなと思います。

有害事象に十分な注意をした上で使用するのであればよいのではないかと思います。

 

 

次回は、吸入薬の副作用についてみていく予定です。

COPD治療薬もろもろ-3【抗菌薬の予防的投与】

これまではCOPD治療薬のうち吸入薬についてでしたが、これからは吸入薬以外の薬剤についてみていきます。

今回は抗菌薬の予防的投与から。改訂されたGOLDのガイドラインでは、グループDでの追加の考慮(禁煙者のみ)の記載があります。

 

ガイドラインの引用文献にはなっておりませんでしたが、コクランレビューがあったのでまずはそれから。

Prophylactic antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

(COPDに対する予防的抗菌薬療法)

Cochrane Database Syst Rev. 2013 Nov 28;(11):CD009764.

PMID:24288145

 

P:通常の治療を受けているCOPD患者

E:予防的抗菌薬の投与

C:プラセボ投与

O:増悪回数とQOLの改善

 

デザイン:RCTのメタ解析(7試験、3,170人)(5試験は予防的抗菌薬の継続投与、2試験は予防的抗菌薬のパルス療法)。研究期間は3か月から36か月。予防的抗菌薬の継続投与は全てマクロライドを使用。

1次アウトカム:Oに記載

2次アウトカム

・死亡(総死亡および呼吸器関連死亡)

・重篤な有害事象

(入院の頻度、増悪の期間、障害を受けた日、抗菌薬の耐性に関しては、メタ解析されておらず)

 

評価者バイアス:「 Data were extracted and analysed by two independent review authors.」との記載あり。

出版バイアス:「We conducted a search of ClinicalTrials.gov. All databases were searched from their inception to August 2013 and there were no restrictions on language of publication.」との記載あり。

元論文バイアス:RCTのメタ解析であり、全てITT解析がなされている。

異質性バイアス:全体的に異質性はあまり高くなさそうだが、継続投与とパルス療法は分けて考えた方がいいかもしれない。

 

結果

1次アウトカム((6か月から18か月における)1回以上の増悪患者の割合):OR 0.55; 95%CI:0.39-0.77(3試験(継続投与のみ)、1262人,高い質のエビデンス)(E群は55%、C群は69%の増悪があり、利益を得るために必要な治療数(NNTB)は8(95%CI:5-18)だった)

1次アウトカム(1年あたりの増悪の頻度):RR 0.73;95%CI:0.58-0.91(3試験(継続投与のみ)、参加者数は不明)

1次アウトカム(QOL):平均差(MD) -1.78; 95%CI(-2.95)-(-0.61)(2試験(1試験はパルス療法)、1962人、中等度の質)→臨床的に有意と言われている4点には届かず。

2次アウトカム

・総死亡:RR 0.89;(95%CI:0.67-1.19)(3試験(2試験はパルス療法)、2,891人)

・呼吸器関連死亡:RR 1.18;(95%CI:0.63-2.18)(2試験(1試験はパルス療法)、2,266人)

・重篤な有害事象:RR 0.88;(95%CI:0.73-1.07)(4試験(1試験はパルス療法)、2,411人)

 

感想

1回以上の増悪患者の割合のNNTB8というのは驚きました。かなり小さい数字のように思います。1年あたりの増悪の頻度も減少するようです。QOLに差は見られなかったようですが、増悪が減ることは大きいのではないかと思います。パルス療法が一緒にメタ解析されているのは、適当でない気がするのですが。ちなみに継続投与の抗菌薬は5試験中3試験でEM(投与量はバラバラ)、1試験でCAM、1試験でAZMでした。

で、気になる耐性菌についてですが、このレビューを見る限りではなんとも言えません。気になって色々調べてみましたが、結局よく分からず。。。ただマクロライド系の継続投与に関しては、マクロライド系に関する耐性菌は増えたが、他の系統の抗菌薬の耐性への影響は少なかったという報告が散見されました。マクロライドを必要とする疾患というのはそれほど多くはないと思いますし、耐性菌に関してはそれを考慮した上での使用であればよいのではないかと思います。

結果では取り上げませんでしたが、パルス療法は効果が期待できなさそうです。しかもキノロンなので、それこそ耐性菌の問題がありますので。

 

 

次。先述したように、GOLDガイドラインにおけるマクロライドの投与は禁煙者のみへの推奨となっております。主にそれについて、その根拠となっている文献をみていきます。

Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD.

(COPD増悪予防に対するアジスロマイシン)

N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):689-98.

PMID:21864166

 

P:増悪の増加するリスクはあるが、聴覚障害や安静時頻拍、補正QT間隔の延長の明らかなリスクのないCOPD患者(1142人)

E:250mg/日(1年間)のアジスロマイシンを服用(572人)

C:プラセボを服用(570人)

O:最初のCOPD急性増悪までの期間

 

デザイン:ランダム化比較試験(2重盲検かどうかは記載なし?)

ITT解析:されている

脱落率:E群 11%、C群 10%

 

結果

1次アウトカム

・最初のCOPD急性増悪までの期間:E群 266日(95%CI:227-313)、C群 174日(95%CI:143-215)(P<0.001)

・1年1患者あたりの急性増悪のハザード比:0.73(95%CI:0.63-0.84)。

・増悪の頻度:E群 1.48回/年、C群 1.83回/年(リスク比0.83;95%CI:0.72-0.95)。

・1回の急性増悪を予防するためのNNT:2.86

2次アウトカムとサブ解析(たくさんあるので、気になったものだけ)(Supplementary Appendixに記載あり)

・禁煙者:最初の増悪までの期間の(E群vsC群の)ハザード比 0.6くらい(有意差あり)

喫煙者:最初の増悪までの期間の(E群vsC群の)ハザード比 1.0くらい(有意差なし)

この2群の交互作用:P=0.012で有意差あり。

・GOLDⅡ:最初の増悪までの期間の(E群vsC群の)ハザード比 0.6くらい(有意差あり)

 GOLDⅢ:最初の増悪までの期間の(E群vsC群の)ハザード比 0.7くらい(有意差あり)

 GOLDⅣ:最初の増悪までの期間の(E群vsC群の)ハザード比 0.8くらい(有意差なし)

 GOLD Stage間の交互作用:P=0.164(有意差なし)

聴覚障害:E群 25%、C群 20%(P=0.04)

 

感想

1次アウトカムに関しては、今回は置いておいて…(最初の増悪までの期間が90日延長されるのは重要だと思いながら)。

喫煙状況に関しては、禁煙者の方が優位となっています。サブ解析なので、なんとも言えない部分もありますが、その傾向は見て取れました。ただ、COPDの治療の第一は禁煙ですし、喫煙者には抗菌薬を出す前に禁煙するように指導しましょうという事を表していると、個人的には思っています。あとは、このマクロライドの追加が検討されているのは、今回のGOLDガイドラインの分類のグレードDであり、この文献ではグレードⅣがそれに該当すると考えられますが、プラセボとの比較でグレードDでは少なくなる傾向はあったものの、有意差が付いていませんでした。それを考えるとどうかな?とも思います。

聴覚障害に関しては、1年間でプラセボ群でも20%というのは、多すぎるのではないかと感じます。なので、この結果はあまり信頼できないかな、と。Supplementary Appendixを見ると、最初の3か月でE群に多いようですが。

 

今回は以上です。

次は去痰薬、PDEⅢ阻害剤についてみていく予定です。

COPD治療薬もろもろ-2【トリプルセラピー】

先日改訂されたGOLDのグレードDにおけるLABA/LAMAへのICSの追加について考えてみたく、ガイドラインの引用文献より文献を検索しました。でも、あまりいいのがなかったです。。。

 

文献155

Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial.

(COPD治療におけるチオトロピウムとプラセボ、サルメテロール、フルチカゾン/サルメテロールの併用)

Ann Intern Med. 2007 Apr 17;146(8):545-55. Epub 2007 Feb 19.

PMID:17310045

 

P:中等度から重度のCOPD患者(GOLDのグレード分類の記載はなし)

E:チオトロピウム(TIO)+サルメテロール(SAL)またはフルチカゾン(HUL)/SAL

C:TIO+プラセボ

O:全身性ステロイドや抗菌薬による治療を必要としたCOPDの増悪を経験した患者の割合

 

デザイン:無作為化二重盲検プラセボ比較試験、ITT解析

2次アウトカム

 ・1年1患者あたりの増悪回数の平均

 ・医療従事者の緊急訪問や救急受診につながる増悪総数

 ・COPDによる入院数

 ・全ての原因における入院総数

 ・生活に関連したQOLの変化(SGRQスコア)

 ・呼吸困難の変化(呼吸困難指数(Transitional Dyspnea Index)を使用)

 ・肺機能の変化(FV1)

脱落率:合計39%( TIO+プラセボ群:47.4%、TIO+SAL群:43.2%、TIO+SAL/HUL群:25.5%)

 

結果

1次アウトカム(全身性ステロイドや抗菌薬による治療を必要としたCOPDの増悪を経験した患者の割合)

 ・TIO+プラセボ群:62.8%、TIO+SAL群:64.8%(相対差-2.0%、95% CI(-12.8)-8.8%)、TIO+FLU/SAL群:60.0%(相対差2.8 %、95%CI(-8.2)-13.8%)

  ・(感度分析②) TIO+プラセボ群:71.8%、TIO+SAL群:70.3%(相対差1.5%、95% CI(-8.7)-11.7%)、TIO+FLU/SAL群:64.1%(相対差7.6 %、95%CI(-2.9)-18.1%)

2次アウトカム

 ・初回の増悪までの平均日数:TIO+プラセボ群 130日、TIO+SAL群128日、TIO+FLU/SAL群 217日,RR 0.80 (95%CI:0.60-1.08)

 ・1年1患者あたりの増悪回数の平均:vs TIO+SAL群 RR 1.09 (95%CI:0.84-1.40)、vs TIO+FLU/SAL群RR 0.85 (95%CI:0.65-1.11)

 ・医療従事者の緊急訪問や救急受診につながる増悪総数:vs TIO+SAL群 RR 1.06 (95%CI:0.87-1.30)、vs TIO+FLU/SAL群RR 0.81 (95%CI:0.65-1.01)

 ・COPDによる入院数:vs TIO+SAL群 RR 0.83 (95%CI:0.54-1.27)、vs TIO+FLU/SAL群RR 0.53 (95%CI:0.33-0.88)

 ・全ての原因による入院総数:vs TIO+SAL群 RR 0.83 (95%CI:0.57-1.21)、vs TIO+FLU/SAL群RR 0.67 (95%CI:0.45-0.99)

 ・生活に関連したQOLの変化(SGRQスコア):TIO+プラセボ群 -4.5Pt、TIO+SAL群-6.3Pt(P=0.02)、TIO+FLU/SAL群MD -8.6Pt(P=0.01)

 ・呼吸困難の変化(呼吸困難指数(Transitional Dyspnea Index)を使用):TIO+プラセボ群 1.78(SD 4.08)、TIO+SAL群 1.40(SD3.96、P=0.35)、TIO+FLU/SAL群 1.84(SD3.86、P=0.38)

 ・肺機能の変化(気管支拡張薬投与前のFV1):TIO+プラセボ群 0.027L、TIO+FLU/SAL群 0.086L(P=0.049) ※vs TIO+SAL群は記載なし

 

結果

TIO+SAL群vs TIO+FLU/SAL群の結果を知りたかったのですが、直接のその比較については検討されておりませんでした。ただ、TIO+プラセボ群vs TIO+SAL群で有意差がなく、vs TIO+FLU/SAL群で有意差のあったものがあったので、それなりに効果はあるのかなと推測します。TIO+プラセボ群vs TIO+SAL群で差が出るべきとも考えますが。ただ、脱落が多いのがこの文献の大きな問題点ですね。

初回増悪までの日数はTIO+プラセボ群vs TIO+FLU/SAL群で有意差こそありませんでしたが、128日→217日へと大幅に増加しており、それなりに有効なのではと感じます。Figを見る限り、TIO+FLU/SAL群は試験の後半にかけて増悪例が増えたようです。

 

次もトリプルセラピーですが、トリプルセラピーからICSを休薬したらどうなるのかという文献を。

文献147

Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD.

(ICS休薬とCOPDの増悪)

N Engl J Med. 2014 Oct 2;371(14):1285-94.

PMID:25196117

 

P:COPD増悪の既往のある患者2,485人(GOLDのグレードC:61.2%、グレードD:38.1%、その他:0.7%)

E:チオトロピウム(18μgを1日1回),サルメテロー ル(50μgを1日2回)(12週かけてフルチカゾンを離脱)

C:チオトロピウム(18μgを1日1回),サルメテロー ル(50μgを1日2回),吸入ステロイドであるフルチカゾ ン(500μgを1日2回)

O:中等度または重度のCOPDの初回増悪までの期間

 

デザイン:ランダム化二重盲検並行群間比較試験、mITT解析

1次アウトカム:Oに記載

2次アウトカム:肺機能検査所見、健康状態、呼吸困難

脱落率:18.4%(E群:18.6%、C群:18.3%)

 

結果

1次アウトカム(中等度または重度のCOPDの初回増悪までの期間)

・ハザード比(HR)1.06(95%CI:0.94-1.19)

2次アウトカム

 ・肺機能検査所見(トラフFEV1):18週 C群との差 -38mL(P<0.001)、52週 C群との差-43mL(P=0.001)

 ・健康状態(SGRQスコアのベースラインとの差):27週 E群:0.55P t、C群:-0.42Pt(P=0.08)、52週 E群:1.15Pt、C群:-0.07Pt(P=0.047)

 ・呼吸困難:18週 E群:-0.001Pt、C群:-0.030Pt(P=0.36)、52週 E群:0.035Pt、C群:-0.028Pt(P=0.06)

 ・有害事象関連

   総死亡:E群 3.2%、C群 2.7%

   入院:E群 21.8%、C群 22.0%

   肺炎:E群 5.5%、C群 5.8%

 

感想

肺機能検査所見のみ差があったが、増悪までの期間や有害事象に差は見られず。必ずしもICSが必要ではないことを示しているとは思いますし、今回は差がありませんでしたが、ICSがあることで有害事象の可能性も出てきますので、それも考慮しないといけないと思います。ただ、肺機能検査所見が悪くなっているので、そのあたりの経過観察は必要なのではないかと思います。

あと注意しないといけないのは喘息との合併例(いわゆるACOS)かと思います。この判断は薬剤師には難しいので、ステロイド中止の提案はなかなかの難関のように思います。

 

トリプルセラピーについては更なる研究が必要だと思いますし、今後進んでいくのではないかと思います。