リンコ's ジャーナル

病院薬剤師をしています。日々の臨床疑問について調べたことをこちらで綴っていきます。

睡眠薬のリスクもろもろ-4(ベンゾジアゼピン系薬と骨折)

今回はベンゾジアゼピン系薬の骨折リスクについて。

私の独断と偏見と拙い批判的吟味にて3つピックアップしています。

 

まずは、全文読めませんがメタ解析を。

Association between use of benzodiazepines and risk of fractures: a meta-analysis.

(ベンゾジアゼピン系薬使用と骨折リスクの関連)

Osteoporos Int. 2014 Jan;25(1):105-20.

PMID:24013517

 

P:19の症例対象研究と6つのコホート研究を含む25の研究の参加者

E:ベンゾジアゼピン系薬服用患者

C:ベンゾジアゼピン系薬非服用患者

O:骨折リスク

 

デザイン:メタ解析(19の症例対象研究と6つのコホート研究の計25研究)

 

【結果】

1次アウトカム(骨折リスク)

E群 vs C群:相対リスク(RR) 1.25;95%CI:1.17-1.34

 

その他のアウトカム(アブストラクトに書いてあるものをつらつらと)

・大腿骨近位部骨折のみのリスク:RR 1.35

・東部諸国におけるBZDと骨折リスクの関連:RR 1.27;95%CI:0.76-2.14 ←βエラーっぽい

・長時間型BZDの使用と骨折リスクの関連:RR 1.21;95%CI:0.95-1.54 ←βエラーかも…

・出版バイアス調整後の骨折リスク:RR 1.21;95%CI:1.13-1.30

 

【感想】

βエラーっぽい結果もありますが、本文を読んでみないとなんとも…

思ってたよりリスクは低い印象です。異質性は高そうですが。色んな解析がありそうなので、全文を読んでみたいですけどね。

 

 

次は、抗不安薬及び睡眠薬使用の大腿骨近位部骨折リスクについての前向きコホート研究を。

Risk of hip fracture among older people using anxiolytic and hypnotic drugs: a nationwide prospective cohort study.

(抗不安薬及び睡眠薬使用と高齢者間の大腿骨近位部骨折のリスク:全国規模の前向きコホート研究)

Eur J Clin Pharmacol. 2014 Jul;70(7):873-80.

PMID: 24810612

 

P:ノルウェーで1945年以前に生まれた人々(n=906,422)

E:2004-2010年に抗不安薬睡眠薬の暴露あり

C:2004-2010年に抗不安薬睡眠薬の暴露なし

O:2005-2010年の初発の大腿骨近位部骨折リスク

 

デザイン:前向きコホート研究

2次アウトカム:ベンゾジアゼピン抗不安薬の長時間型と短時間型それぞれのリスク

サブ解析:Z-drugの日中または夜間の転倒リスク

 

傾向スコアマッチング:されていない。

交絡因子の調整:されていない

 

Limitation:高齢者施設における投薬の情報が欠落している。

 

【結果】

1次アウトカム(抗不安薬及び睡眠薬の大腿骨近位部骨折リスク)

E群 vs C群

抗不安薬:標準化罹患比(SIR) 1.4;95%CI:1.4–1.5;attribute risk(寄与リスク)1.5%

睡眠薬:SIR 1.2;95%CI:1.1–1.2;寄与リスク2.3%

 

2次アウトカム(ベンゾジアゼピン抗不安薬の作用時間別)

短時間型ベンゾジアゼピン系:SIR 1.5 (1.4–1.6) ;寄与リスク0.7%

長時間型ベンゾジアゼピン系:SIR 1.2 (1.2–1.3) ;寄与リスク1.0%

 

サブ解析(Z-drugの日中と夜間のリスクの違い)

日中:SIR 1.1(1.1–1.2);寄与リスク1.7%

夜間:SIR 1.3(1.2–1.4);寄与リスク3.3%

 

【感想】

解析方法の理解が個人的には難しくて苦労しましたが、なんとか理解できた気がします。

DDDとかSIRとか、ちょっとややこしいですね。総量から平均を取る方法でいいのか?って気はしますが。。。

ここにでてきている抗不安薬というのはほとんどがベンゾジアゼピン系薬(うち7割が長時間型)で、睡眠薬というのはほとんどがZ-drugのようです。他の文献を読んでもそうですが、大部分がZ-drugになってるんですね。

全体的にリスクはそれほど増えないような気もします。寄与リスク(研究期間全体での寄与リスクのよう)も高くないですし。

睡眠薬より抗不安薬の方がSIRは高いけど寄与リスクは低いというのは、興味深い点ではあります。

 

 

最後に、ベンゾジアゼピンと大腿骨近位部骨折のリスクに関するネステッド症例対象研究を。

Impact of drug interactions, dosage, and duration of therapy on the risk of hip fracture associated with benzodiazepine use in older adults.

(高齢者のベンゾジアゼピンと関連した大腿骨近位部骨折のリスクへの薬物相互作用、用量、治療期間の影響)

Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Dec;19(12):1248-55.

PMID:20931664

 

P: 1994年から2005年にPACEに登録された65歳以上のメディケアの患者のうち、入院に至った大腿骨近位部骨折17,198人とマッチされた85,990人のコントロールの患者

E:(過去14日以内の)ベンゾジアゼピン系薬服用患者

C:ベンゾジアゼピン系非服用患者

O:大腿骨近位部骨折のリスク

 

・デザイン:ネステッド症例対象研究

・サブ解析:長時間型or短時間型、アルプラゾラムvsロラゼパムvsゾルピデム、低用量vs中等量vs高用量、BDZの開始からの期間、アルプラゾラムロラゼパムゾルピデムの相互作用薬あり・なし・相互作用薬のみとの比較

・症例と対象はマッチされているか?:されている(1:5)

・調整された交絡因子は?:入院月にてマッチング→年齢、性別、人種、多変量解析(収入、医療の利用、併存疾患、併用薬(指標の日より3か月以内の処方))にて交絡因子を調整

・Limitation:処方データに基づいており、服用しているかどうかわからない。OTCの服用が考慮されていない。BZDに耐性のある人がいる可能性。効果を減弱させる薬剤を考慮していない。骨粗鬆症の重症度を考慮していない。

 

【結果】

1次アウトカム(ベンゾありvsベンゾなし)

E群 vs C群:調節相対リスク(RR) 1.16(1.10-1.22)

 

サブ解析(非使用が標準)(調節相対リスク)

☆作用時間別

・長時間型BDZ:1.05(0.94-1.16)

・短時間型BDZ:1.19(1.13-1.26)

※長時間型(半減期24時間以上):chlordiazepoxide, clonazepam, clorazepate, diazepam, flurazepam, halazepam, quazepam

※短時間型(半減期24時間以内):alprazolam, estazolam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, eszopiclone, zaleplon, zolpidem

 

☆薬剤別

アルプラゾラム:1.01(0.92-1.11)

ゾルピデム:1.26(1.11-1.44)

ロラゼパム:1.29(1.19-1.40)

 

☆用量別

・低用量:1.09(1.02-1.17)

・中等量:1.21(1.11-1.31)

・高用量:1.32(1.17-1.48)

※低用量:daily dose ≤0.5 DDD、中等量:0.5DDD<daily dose≤1DDD、高用量:daily dose>1DDD

 

☆最初にBZDが処方された日

・0-14日前:2.05(1.52-2.77)

・15-30日前:1.42(1.03-1.96)

・31-60日前:1.34(1.02-1.77)

・61-90日前:1.05(0.86-1.28)

・91-180日前:1.21(0.99-1.48)

・181-270日前:1.53(1.31-1.78)

・271-360日前:1.10(1.04-1.17)

 

サブ解析(相互作用(効果を上昇させる可能性の薬剤の併用)の有無によるリスクの違い)

アルプラゾラム

 アルプラゾラムあり、相互作用薬なし:0.90(0.77-1.07)

 アルプラゾラムなし、相互作用薬あり:1.40(1.35-1.46)

 アルプラゾラムあり、相互作用薬あり:1.51(1.34-1.69)

ロラゼパム

 ロラゼパムあり、相互作用薬なし:1.32(1.18-1.48)

 ロラゼパムなし、相互作用薬あり:1.57(1.40-1.64)

 ロラゼパムあり、相互作用薬あり:1.94(1.74-2.17)

ゾルピデム

 ゾルピデムあり、相互作用薬なし:1.26(1.04-1.53)

 ゾルピデムなし、相互作用薬あり:1.44(1.38-1.50)

 ゾルピデムあり、相互作用薬あり:1.71(1.44-2.03)

 

【感想】

ベンゾジアゼピン系薬のリスクは、かなり低めのRR 1.16となりました。

薬剤別では3つの薬剤しか解析できなかったのは残念ですが。アルプラゾラムは差がなかったようで。

用量別では用量の多い方が、また最初に処方された日については処方後間もない方がリスクの高い結果に。でも用量別に関してはそれほど差がないのが意外ですね。少ないに越したことはないのでしょうが。

相互作用については、相互作用にて作用が増強する可能性のある薬剤の併用は転倒リスクにつながる可能性が示唆されております。これは十分に気をつけたいな、と。(薬剤のリストについては本文中に記載があります。)

 

 

【全体を通して】

意外とベンゾジアゼピン系薬によるリスクの上昇はそれほど多くないな、というのが率直な感想です。でもやはりリスクの上昇はあるので、できる限り減らしたり、また使わない必要性があると感じました。転倒や骨折には他のリスクも多くあるので、それらとの兼ね合いも十分に考えないといけません。逆にベンゾジアゼピン系薬には他のリスクも色々と示唆されていますので、そちらとの兼ね合いも重要かと思います。難しいですね…

私の勤務する病院ではブロチゾラム睡眠薬としてよく処方されるのでそのリスクを知りたかったのですが、wikipediaによると海外ではあまり承認されていないようで、文献を検索してもほとんど出てきませんでした…

 

【最後に】

黄川田先生がこのテーマに関するブログを遺してくださっていますので、紹介しておきます。

screamtheyellow.hatenablog.com

睡眠薬のリスクもろもろ-3(Z-drugと転倒・骨折)

前々回エスゾピクロン、前回ゾルピデムのリスクをみていきましたが、今回はZ-drug全般についてみていきます。

 

ピックアップした文献は3つ。

まずは、全文は読めませんが最新のメタ解析を。

Z-drugs and risk for falls and fractures in older adults-a systematic review and meta-analysis.

(Zドラッグと高齢者における転倒、骨折リスク)

Age Ageing. 2017 Oct 25:1-8.

PMID:29077902

 

P:Z-drugと関心のあるアウトカムとの関連を報告した14の研究

E:Z-drug服用患者

C:Z-drug非服用患者

O:転倒及び骨折のリスク

 

【結果】

1次アウトカム(骨折リスクおよび転倒リスク)

骨折リスク-E群 vs C群:オッズ比(OR) 1.63;95%CI:1.42-1.87;I²=90%; n = 830,877

転倒リスク- E群 vs C群:OR 2.40;95%CI:0.92-6.27;I²=95%; n = 19,505

 

【感想】

転倒リスクについては有意差こそつきませんでしたが、検出力不足の可能性が高そうです。異質性が大きいのは気になりますが、全文読めないのでなんとも…。

 

 

次は大腿骨近位部骨折に関する観察研究を。

Nonbenzodiazepine sleep medication use and hip fractures in nursing home residents.

(施設入所患者における非ベンゾジアゼピン睡眠薬の使用と骨折リスク)

JAMA Intern Med. 2013 May 13;173(9):754-61.

PMID:23460413

 

P: 大腿骨近位部骨折の記録のある50歳以上のアメリカの長期滞在型老人施設の入所者15,528人のうち

E:非ベンゾジアゼピン系薬(ゾルピデムエスゾピクロン、ザレプロン:

Z-drug)の服用

C:Z-drugの非服用

O:大腿骨近位部骨折リスク

 

デザイン:ケースクロスオーバー研究(ハザード期間:骨折の0-29日前、コントロール期間:60-89日前、120-149日前)

2次アウトカム:新規使用によるリスク(新規使用の定義:過去60日の非使用)

サブ解析:認知的な状態(Congnitive status)、機能的な状態(Functional status)、移動能力(Ability to transfer)、尿失禁(Urinary Incontinence)、ベッドでの抑制の使用(Bed restraints used)によるリスクの違い

Limitation:投与量が考慮されていない。ベンゾジアゼピン系との相互作用が考慮されていない。Medicare Part Dに登録していない人が除外されている。不眠症または大腿骨骨折のリスクの悪化が考慮されていない。

 

【結果】

1次アウトカム(Z-drugの使用と非使用による大腿骨近位部骨折リスク)

E群 vs C群

・0-15日前:オッズ比(OR) 1.47;95%CI:1.24-1.47)

・0-30日前:OR 1.66;95%CI:1.45-1.90

 

2次アウトカム(Z-drugの新規使用と非使用による大腿骨近位部骨折リスク)

・0-15日前:OR 2.20;95%CI:1.76-2.74

・0-30日前:OR 1.90;95%CI:1.60-2.26

 

サブ解析

Congnitive status

・通常から軽度:OR 1.86(1.56-2.21)

・中等度から重度:OR 1.43(1.15-1.77)

※両群のリスク比のP値0.06

Functional status

※重症度による有意差なし

Ability to transfer

・独立:OR 1.46(1.06-2.01) P=0.09

・見守り又は限られた介助が必要:OR 2.02(1.65-2.48) Reference

・広域または全介助:OR 1.43(1.14-1.79) P=0.02

Urinary Incontinence、Bed restraints used はそれぞれの比較群と有意差なし

 

【感想】

Z-drugにより転倒リスクが増加されることが示唆されました。また、特に新規使用者でのリスクが高いことも分かりました。

また、サブ解析によると、認知機能は中等度から重度よりも軽度から中等度の方で転倒リスクが高く、移動能力では見守りの状態で一番リスクが高かったようです。少し意外な気がしますが、中途半端に(という表現は良くないかもしれませんが…)動ける状態が一番危険なのかなとも思いました。

 

 

最後は、ベンゾジアゼピン系薬およびZ-drugの大腿骨近位部骨折リスクを評価したメタ解析を。

Benzodiazepines, Z-drugs and the risk of hip fracture: A systematic review and meta-analysis.

(ベンゾジアゼピン、Zドラッグの大腿骨近位部骨折リスク)

PLoS One. 2017 Apr 27;12(4):e0174730.

PMID:28448593

 

P:対象研究に含まれた患者(50歳以上でかつ研究の平均年齢65歳以上)

E:BNZまたはZドラッグ服用患者

C:BNZまたはZドラッグ非服用患者

O:転倒リスク

 

デザイン:メタ解析(症例対象研究とコホート研究)

2次アウトカム:服用期間によるリスクの差

評価者バイアス:2人の独立した評価者により実施された。

出版バイアス:英語のみ。MEDLINE,SCOPUSのみでは不十分?Funnel plotはまずまず。

元論文バイアス:症例対象研究とコホート研究のメタ解析

異質性バイアス:ブロボグラムは概ね一致している。異質性は、服用期間別にすると少ないが、全投与期間にすると異質性は高くなる。

Limitation::RCTではないこと。BNZとZドラッグを直接比較していないこと。

対象となった薬剤↓

ベンゾジアゼピン系薬:diazepam, lorazepam, chlordiazepoxide, oxazepam, temazepam, nitrazepam, loprazolam, clobazam

Z-drug:zaleplon, zolpidem, zopiclone

 

【結果】

1次アウトカム(ベンゾまたはZドラッグ服用患者の転倒リスク)

ベンゾジアゼピン系薬:相対リスク(RR) 1.52, 95% CI 1.37–1.68;I²=67%

Z-drug:RR 1.90, 95% CI 1.68–2.13;I²=29%

 

2次アウトカム(投与期間別)(短期間:最初の処方から14日以内、中等度:15-30日、長期間:1か月以上)

ベンゾジアゼピン系薬

短期間:RR 2.40(1.88-3.05)、I²=27%

中等度:RR 1.53(1.22-1.92)、I²=0%

長期間:RR 1.20(1.08-1.34)、I²=0%

・Z-drug

短期間:RR 2.34(1.74-3.29)、I²=26%(2研究のみ…)

 

【感想】

Z-drugは組み込まれた文献が少なめだったようで残念ですが。

ベンゾジアゼピン系薬とZ-drugの比較も知りたかったですけど、それは難しそうですね。今回のそれぞれのRRを数字だけで比較するのもナンセンスだとは思いますし。そもそもZ-drugは眠前に服用するものばかりですが、ベンゾジアゼピン系薬は抗不安薬として日中に服用する薬剤も多いですからね。今回の対象薬は日本で発売されていないものが多いですし、よく分かりませんが…

 

 

【全体を通して】

ゾルピデムのときもそうでしたが、Z-drugだからといって安全ではないようです。ベンゾジアゼピン系の睡眠薬との比較も知りたいところですが、それについての文献は見つからず…あとは、使用開始初期には十分にリスクのことを考慮しないといけないと思いました。

睡眠薬のリスクもろもろ-2(ゾルピデムと転倒・骨折)

前回エスゾピクロンに的を絞りましたが、今回はゾルピデムのリスクをみていきたいと思います。世界的に使用量が多いのか、単独でのリスクが多く検討されているようです。

 

まずは転倒リスクから。

Zolpidem is independently associated with increased risk of inpatient falls.

(ゾルピデムは入院患者の転倒リスクの増加と独立して関連している)

J Hosp Med. 2013 Jan;8(1):1-6.

PMID:23165956

 

P:入院中にゾルピデムを処方された患者16,320人

E:ゾルピデム服用患者4,962人

C:ゾルピデム非服用患者11,358人

O:転倒リスクの違い

 

デザイン:後ろ向きコホート研究

サブ解析:ゾルピデム服用以外の転倒リスク因子

傾向スコアマッチング:されていない

交絡因子の調整:多変量解析にて、年齢、性別、不眠症、せん妄状態、ゾルピデムの投与量、Charlsonの併存疾患指数、Hendrichの転倒リスクスコア、認知症/認知障害が調整されている。(単変量解析で有意差のなかった入院期間、視力障害の存在、​​歩行異常は含まれていない)

Limitation:他の交絡因子の可能性。観察研究であること

 

【結果】

1次アウトカム(ゾルピデム服用群の転倒リスク)

E群 vs C群:3.04/100患者 vs 0.71/ 100患者;オッズ比[OR] 4.37,95%CI:3.33–5.74(NNH:43)

※多変量解析後 調整後OR 6.39;95%CI:3.07-14.49

 

サブ解析 (ゾルピデム服用以外の転倒リスク)(多変量解析後)

リスク因子 調整後オッズ比
(95%CI)
男性 1.24(0.93-1.67)
不眠症 1.6(1.17-2.17)
せん妄 2.62(1.73-3.88)
認知機能障害 1.47(0.33-4.53)
年齢(1歳の上昇) 1.04(1.03-1.05)
Hendrich’s転倒リスクスコア
(1単位の増加)
1.3(1.23-1.36)
Charlson併存疾患スコア
(1単位の増加)
1.33(1.29-1.36)
用量(1mgの増加) 0.94(0.82-1.06)

 

サブ解析(転倒率) 
ゾルピデム1回使用当たりの転倒回数:0.007回(151 / 21,354)→142回服用で1回

※入院1日あたりの転倒回数(ベースライン):0.0028回(672 / 240,015)→357日で1回

 

【感想】

ちょっと高すぎるのでは?というオッズ比になっています。他の転倒リスクも検討されていますが、用量と差がなかったのが意外です。

あと、サブ解析の転倒率。ゾルピデム服用群では142回の服用で1回の転倒と、なかなか高い頻度のように思います。

転倒リスクは、転倒の定義が難しいようであまり検討されてないようですが。今回もそれは一つ、問題になるところかと思います。

 

 

次は骨折リスクについての文献を2つ。

まずは全文を読めないですが、一番新しそうなメタ解析を。

Zolpidem use and risk of fractures: a systematic review and meta-analysis.

(ゾルピデムの使用と骨折リスク)

Osteoporos Int. 2016 Oct;27(10):2935-44.

PMID:27105645

 

P:9つの研究(4つのコホート研究、4つの症例対象研究、1つのケースクロスオーバー研究)からの合計1,092,925人の参加者(129,148の骨折症例)

E:ゾルピデムの使用

C:ゾルピデムの非使用

O:骨折リスク

 

【結果】

1次アウトカム(骨折リスク)

E群 vs C群:相対リスク(RR) 1.92;95%CI:1.65-2.24;I²=50.9%

※質の高いサブグループ:1.94-2.76、質の低いサブグループ:1.55-1.79

 

サブ解析(骨折部位によるリスクの違い)

大腿骨近位部骨折:RR 2.80;95%CI:2.19-3.58

いずれか部位の骨折:RR 1.84;1.67-2.03

 

【感想】

そりゃあリスク高まりますよね。部位による違いがあるのは興味深い所ではあります。全文読めれば、もう少し色々考察できそうですが。。。

 

 

2つ目は全文読める文献(ケースクロスオーバー試験)を。

Zolpidem use and risk of fracture in elderly insomnia patients.

(高齢不眠症患者におけるゾルピデムの使用と転倒リスク)

J Prev Med Public Health. 2012 Jul;45(4):219-26.

PMID:22880153

 

P:2005年1月から2006年6月までの韓国の高齢者全体の健康保険審査・評価サービスのデータベースから抽出された骨折1,508症例

E:骨折1日前のおよび骨折5,10,15,20週前のゾルピデム服用

C:上記期間のゾルピデム非服用

O:骨折リスク

 

デザイン:ケースクロスオーバー試験(コントロール期間:骨折の5,10,15,20週前)

2次アウトカム:ベンゾジアゼピン系薬およびベンゾジアゼピン系薬の薬剤別によるリスク

サブ解析:年齢別によるリスク

Limitation:処方されたが服用したかどうかは分からない→実際のリスクはもっと大きい可能性がある。骨折が眠剤由来かどうかわからない。

 

 【結果】

1次アウトカム(ゾルピデムの転倒リスク)(調整された因子:併用薬(抗精神病薬、カルシウムチャンネルブロッカー、抗コリン作用薬、抗てんかん薬、鎮痛薬))

E群 vs C群:調整オッズ比 [aOR] 1.72;95%CI:1.37-2.16

 

2次アウトカム(ベンゾジアゼピン系薬またはそれら個別の転倒リスク)

ベンゾ全体:aOR 1.00 (0.83, 1.21)

トリアゾラムaOR 1.04 (0.82, 1.33)

ロラゼパムaOR 1.06 (0.79, 1.44)

※これ以外はnが少ないため、こちらでは取り上げず。

 

サブ解析(年齢別)

ゾルピデム:65-69歳、70-74歳、75-79歳、80-84歳は全体とほとんど同じ。85歳以上で他の年代より高め(aOR 4.48 (2.00, 10.04))(ただし、他の群よりもnが少ない)

ベンゾ:どの年齢層も有意差なし。

 

【感想】

ゾルピデム群のみで骨折リスクが増加して、ベンゾ全体で増加していないというのは、腑に落ちない気もしますが。

ゾルピデム群の85歳以上で骨折リスクが高くなったのは気になるところです。

 

 

【全体を通して】

ゾルピデムと転倒・骨折リスクとの関連はありそうな感じですね。他の薬剤とのリスクの違いをもっと知りたいところ。

 

 

【最後に】

黄川田先生の遺されたブログにも同じような検討の記事がありましたので、ご紹介しておきます。

screamtheyellow.hatenablog.com