リンコ's ジャーナル

病院薬剤師をしています。日々の臨床疑問について調べたことをこちらで綴っていきます。

CDI治療もろもろ-2【フィダキソマイシンとベゾロトクスマブ】

今までCDIの治療薬は基本的にMNZとVCMのみでしたが、今後フィダキソマイシンとベゾロトクスマブが発売されるようです。てことで、先取りで有効性等をみていきたいと思います。現行の治療薬にてどうしても再発する例が時々ありますので(25%くらい?)楽しみにしている薬剤ではあります。

 

まずはフィダキソマイシンから。先日アステラス製薬より承認申請が出ております。(https://www.astellas.com/jp/corporate/news/detail/post-265.html)

 海外では発売されたばかりですので、まだまだ文献は少ないようです。まずはこちらから。

Clinical efficacy of fidaxomicin compared with vancomycin and metronidazole in Clostridium difficile infections: a meta-analysis and indirect treatment comparison.

(CDIに対するフィダキソマイシンvs VCM,MNZの臨床的効果:メタ解析および間接的治療比較)

J Antimicrob Chemother. 2014 Nov;69(11):2892-900.

PMID:25074856

 

P:CDI患者

E:フィダキソマイシン投与

C:VCMまたはMNZ

O:臨床的治癒率、再発率、持続的治癒率

※臨床的治癒:症状の改善と治療後2日目までの更なる治療不要

再発:治療後の下痢と糞便検査陽性

持続的治癒-追跡期間中の再発なし

 

デザイン:メタ解析(MNZは間接的)

2次アウトカム:重症度別(重症 or 非重症)→特に取り上げず。n数が少なく、信頼性が乏しそうなので。

追跡期間:VCMは28日、MNZはまちまち

評価者バイアス:2人の評価者が独立して行っている。

出版バイアス:英語のみ。Funnel plotはなし。使用したデータベース(PubMed, Cochrane Library, EMBASE, Medline (R) In-Process, ClinicalTrial.Gov, ClinLife, Eudract, Trip, WHO ICTRP, HTA Watch, CEA registry, grey literature)

元論文バイアス: RCTのメタ解析(VCMは2報,計1,164人、MNZは3報)。

異質性バイアス:VCM群のみですが、I²=0%。MNZ群は記載なし。ブロボグラムはまずまず。

 

【結果】

1次アウトカム(vs VCM)

臨床的治癒率:88% vs 86%(OR 1.17;95%CI:0.82-1.66,I²=0%)

再発率:13% vs 24%(OR 0.47;95%CI:0.34-0.65,I²=0%)

治癒維持率:76% vs 64%(OR 1.75;95%CI:1.35-2.27,I²=0%)

 

1次アウトカム(vs MNZ)(間接比較)

臨床的治癒率:OR 2.01;95%CI:0.99-4.10

再発率:OR 0.42;95%CI:0.18-0.96

治癒維持率:OR 2.55;95%CI:1.44-4.51

 

【考察】

抽出されたフィダキソマイシンの2報に関しては、いずれも第3相試験です。Limitationとしては、安全性の知見が不十分であること、MNZはやや古い文献があることなどが挙げられています。フィダキソマイシンはVCMに比べて治癒率は同等で、再発率を低下させるという結果。またMNZに対しては、有意差はつていないものの治癒率もかなり高い傾向があります。フィダキソマイシン群の有害事象は、元文献をみる限りではこれといって多いものはなさそうです。

 

フィダキソマイシンについては、上記文献でも対象となった第3相試験2報の再発例のみを対象とした文献がありますので、そちらも紹介しておきます。

Treatment of first recurrence of Clostridium difficile infection: fidaxomicin versus vancomycin.

(CDIの最初の再発の治療:フィダキソマイシンvs VCM)

Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S154-61.

PMID:22752865

 

P:CDIを1回再発した患者(n=178)

E:経口フィダキソマイシン(200mg12時間ごと10日間)(n=88)

C:経口VCM(125mg6時間ごと)(n=90)

O:臨床的治癒率

 

デザイン:2つのRCTの統合

2次アウトカム:再発率

ITT解析か?:mITT解析

脱落率:28.1%

 

【結果】

1次アウトカム(臨床的治癒率)

E群 vs C群:93.7% vs 91.6%(per-protocol 解析)

 

2次アウトカム(28日以内の再発率)

E群 vs C群:20.3% vs 32.3%(p=0.08)(mITT解析)、19.7% vs 35.5%(p=0.045)(per-protocol 解析)

 

2次アウトカム(14日以内の再発率)

E群 vs C群:7.6% vs 27.4%(p=0.03)(per-protocol 解析)

 

【考察】

再発症例における再発も大幅に減少させる結果でした。特に14日以内の再発を抑えるようです。ただ、それでも20%は再々発してしまうという…

脱落率が大きいのが気になるところですが、治療後の再発を追跡しているため仕方ないか?

 

次はベゾロトクスマブについて。何回唱えても覚えられないこの名前…まもなくMSDより「ジーンプラバ点滴静注625mg」という名称で発売される予定です。

添付文書→

http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/170050_63994A0A1021_1_02

IF→

http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/170050_63994A0A1021_1_001_1F

この薬剤はMNZ,VCM,フィダキソマイシンとは違って、別でそれらによる標準治療を必要とする薬剤です。使用法は、その標準治療中に1回静注するというもののようです。効能・効果は「クロストリジウム・ディフィシル感染症の再発抑制」です。

ここでは第3相試験の「MODITYⅠ試験」および「MODIFYⅡ試験」の統合した解析を取り上げます。

ベゾロトクスマブはCDトキシンBのモノクローナル抗体なのですが、アクトクスマブというトキシンAのモノクローナル抗体も同時に開発されております。が、MODITYⅠ試験にて効果が不十分のため、続くMODIFYⅡ試験ではアクトクスマブ単剤群がなくなりました。

前知識はこの辺で。

Bezlotoxumab for Prevention of Recurrent Clostridium difficile Infection.

(再発性CDI予防のベズロトクスマブ)

N Engl J Med. 2017 Jan 26;376(4):305-317.

PMID:28121498

日本語訳→

Clostridium difficile 感染症の再発予防のためのベズロトクスマブ | 日本語アブストラクト | The New England Journal of Medicine(日本国内版)

(ジーンプラバ®のIFにも詳しく載っています。)

 

P:CDI初発又は再発の患者で、標準治療(MNZ or VCM or フィダキソマイシン)を受けている患者2,655人

E:ベズロトクスマブ単剤(10 mg/kg) 、アクトクスマブ単剤(10 mg/kg) 、アクトクスマブ+ベズロトクスマブ(それぞれ 10 mg/kg)(※アクトクスマブ単剤はMODIFY Ⅰ試験にて効果不十分と確認されたため、 MODIFY Ⅱ試験では割り付けされなかった。)

C:プラセボ投与

O:点滴静注後 12 週間以内に再発した感染(最初の臨床的治癒後はじめての発生)

 

デザイン:二重盲検無作為化プラセボ対照試験

2次アウトカム:最初の治療おける臨床的治癒。12週間の治癒の維持

ITT解析は?:mITT解析

脱落率は?:96/2,655(3.6%)

 

【結果】

※「ベズロトクスマブ単剤 vs プラセボ」のみ取り上げます。(アクトクスマブ+ベズロトクスマブ群では、アクトクスマブの追加効果が認められませんでした。)

1次アウトカム(再発率)

・ベズロトクスマブ単剤 vs プラセボ

16.6%(129/781) vs 26.6%(206/773)、補正後の差 -10.0%;95%CI:(-14.0)-(-6.0)

 

2次アウトカム(治癒の維持)

63.5%(496/781) vs 53.7 (415/773) 、補正後の差 9.7%;95%CI:4.8-14.5

 

2次アウトカム(最初の臨床的治癒)

80.0%(625/781) vs 80.3%(621/773)、補正後の差 -0.3%;95%CI:(-4.3)-3.7

 

2次アウトカム(最初の臨床的治癒→再発)

20.6%(129/625) vs 33.2%(206/621)、補正後の差 -12.2%;95%CI:(-17.1)-(-7.4)

 

サブ解析(ジーンプラバ®の添付文書からコピーしてきました。)

f:id:gacharinco:20171022151530p:plain

有害事象:これといって多いものはなし。

 

【考察】

再発を2/3くらいに抑えるイメージですかね。

サブ解析を見てのとおり、リスク因子のある群ではプラセボとの差がみられましたが、リスク因子なし群では差がみられませんでした。

そういったあたりの適正使用の必要はありそうです。

 

【全体を通して】

今後発売される予定のフィダキソマイシンとベゾロトクスマブについて書いていきましたが、両剤とも再発抑制の効果は現在使用されている薬剤よりも高そうです。ただ、まだガイドラインに載っておりませんし、どの患者に使うのかということがポイントになりそうです。おそらく薬価はかなり高くなるような気がしますし…

これらの薬剤を使っても再発するケースは十分にあるようですので、基本となる抗菌薬の適正使用、環境整備等々が重要ということは言うまでもありませんね。

また発売されたり等々ありましたら更新したいと思います。

CDI治療もろもろ-1【MNZとVCM】

クロストリジウムディフィシル感染症(CDI)の治療薬について。

そういえば、Clostridium difficileは2016年にClostridioides difficileに名称が変わったとどなたかがおっしゃっていましたね。ソースはこちらのようです。

 

文献の前に先にガイドラインを紹介しておきます。日本はこちらかな(JAID/JSC 感染症治療ガイドライン 2015 ―腸管感染症―)。海外のはこちらが有名なのかな(クロストリジウム・ディフィシル感染症のためのSHEA/ IDSAガイドライン)

 

今回はメトロニダゾール(MNZ)とバンコマイシン(VCM)の治療効果などの比較についての文献を2つ。

Efficacy and Safety of Metronidazole Monotherapy versus Vancomycin Monotherapy or Combination Therapy in Patients with Clostridium difficile Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis.

(CDI患者におけるMNZ単独治療 vs VCM単独治療または併用治療の有効性と安全性:システマテックレビュー&メタ解析)

PLoS One. 2015 Oct 7;10(10):e0137252.

PMID:26444424

 

P:MNZおよびVCMにて治療されたCDI患者2,501人

E:MNZ単独治療

C:①VCM単独治療、②MNZ&VCM併用治療

O:効果と安全性

 

デザイン:メタ解析

元論文バイアス: The extracted data (and specifically, the rates of clinical cure and CDI recurrence) were analyzed based on the intention-to-treat population.との記載あり。RCT又は症例対象研究が抽出されている。

評価者バイアス:2人の調査者が独立して抽出を行った。

出版バイアス:英語と中国語のみ。Funnel plotあり(supporting informationに)。

異質性バイアス:ブロボグラムはまずまず一致しているが、組み込まれた試験が少ない印象。I²は小さい。

 

【結果】

1次アウトカム(MNZ vs VCM(治癒率))

軽症:OR 0.67,95%CI:0.45-1.00,I²=0%,5研究,703人

重症:OR 0.46,95%CI:0.26-0.80,I²=0%,4研究,324人

単独vs併用:OR 1.07,95%CI:0.58-1.96,I²=0%,4研究,190人

 

1次アウトカム(MNZ vs VCM(再発率))

軽症:OR 0.99,95%CI:0.40-2.45,I²=6%,4研究,276人

重症:OR 0.98,95%CI:0.63-1.53,I²=0%,4研究,430人

単独 vs 併用:OR 0.91,95%CI:0.66-1.26,I²=0%,8研究,804人

 

有害事象

MNZ vs VCM(軽症&重症):OR 1.18,95%CI:0.80-1.74,I²=0%,7研究,1330人

単独 vs 併用:11.1%vs46.9%(OR 0.30,95%CI:0.17-0.51,I²=0%,3研究,439人

 

【考察】

やや試験数が少ない印象ですが、異質性は低く、信頼性はありそう。

治療効果はVCMの方が良さそう。でも全例に使う訳にはいかないので、その辺はよく考えて使わないといけません。再発率が薬剤や重症度で変わらなかったのは意外。

有害事象はVCMよりもMNZの方が多いような気もしますが…これは最後の感想で。

 

 2つ目(フリーで読めないのですが、なぜか読めてしまったので。。。)

Comparative Effectiveness of Vancomycin and Metronidazole for the Prevention of Recurrence and Death in Patients With Clostridium difficile Infection.

(CDI患者の再発予防および死亡におけるVCMおよびMNZの効果の比較)

JAMA Intern Med. 2017 Apr 1;177(4):546-553.

PMID:28166328

 

P:CDIを発症した合計47,471人(平均年齢(SD):68.8(13.3)、1,947人の女性(4.1%)、45,524人の男性(95.9%))(he US Department of Veterans Affairs health care systemを使用)

E:MNZ治療群

C:VCM治療群

O:最初の診断から8w以内の再発率、30日以内の死亡率

デザイン:後ろ向きコホート研究

追跡期間:8週間

傾向スコアマッチは?:されている。1:4くらい。year of diagnosis, diagnosis in the intensive care unit, Charlson Comorbidity Index–Elixhauser score, number of hospitalizations in the past year, age, diagnosis in a health care facility, incident vs recurrent episode, antibiotics at diagnosis, sepsis within the past 7 days, and proton pump inhibitors, chemotherapy, or immunosuppressive medications in the past 30 days.(日本語に訳すといろいろ怪しいので。。。)。これに加えて重症度でも調整されているよう。

 

【結果】

 1次アウトカム最初の診断から8w以内の再発率、30日以内の死亡率)
f:id:gacharinco:20171022110125p:plain

↓ Fig2.重症度及び薬剤別の再発、30日以内の死亡割合

f:id:gacharinco:20171022105723p:plain

【考察】

こちらでも再発率は重症度や薬剤では変わらない結果。一方、30日以内の死亡率では重症にてVCM群にて有意に死亡率が低下する結果に。重症例ではVCMを使用を考慮したほうがよさそう。

 

【全体を通して】

ざっくりと、軽症にはMNZ、重症にはVCMを使えばいいかなという印象です(ガイドラインに従えばいいのかなと)。特に失敗したくないときはVCMを積極的に使ったほしいと思います。実際に、MNZで効かずにVCMが効いたという症例も多くありますので。耐性も不安ですが、今のところ大丈夫そうなので…

あと、有害事象の発現頻度は同等との結果でしたが、MNZの方が多い気がしますけどね…重篤な有害事象も存在しますので。脳症とかね。以下にまとまってます。

これもあるのであまり好きじゃないんですよね、MNZ。

認知症のBPSDの治療薬もろもろ-7【バルプロ酸って効果あるの??】

たまに出てますよね、バルプロ酸。効いてるの??って思いながら、調剤してますが。

てことで、調べてみました。が、試験がほとんど行われておらず、しかも小規模なものばかり…

でも仕方ないので、それをみていきました。ちなみにバルプロ酸は海外では、「divalproex sodium」としても発売されているようです。

 

まずは、認知症の不穏に対してのバルプロ酸の効果についてのコクランレビューから。

Valproate preparations for agitation in dementia.

Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD003945.

PMID:19588348

 

アブストラクトしか読めていないので詳しいことは分かりませんが。

アブストラクトの【著者の結論】のみ紹介しておきます。

「この最新のレビューは、バルプロ酸製剤が認知症患者の不穏の治療に効果的ではなく、容認できない割合の有意外事象と関連しているという以前の報告を裏付けている。認知症患者の不穏へのバルプロ酸の使用に関する更なる調査が必要である。現在のエビデンスの基礎として、バルプロ酸による治療は認知症の不穏に推奨することはできない。」

と。

なんともまあ残念な結果。

 

ということで、このレビューに組み込まれている文献から使えそうなものを2つピックアップして読んでみました。どちらもアブストラクトしか読めませんでした。

Placebo-controlled study of divalproex sodium for agitation in dementia.

(認知症の不穏へのバルプロ酸のRCT)

Am J Geriatr Psychiatry. 2001 Winter;9(1):58-66.

PMID:11156753

 

P:不穏と認知症のあるナーシングホーム入所の患者56人

E:バルプロ酸(用量に関しては個別化されたとの記載のみ)

C:プラセボ

O:種々のスコア

 

デザイン:プラセボ対象ランダム化比較試験(盲検について→「Participants were blinded to treatment except for a physician-monitor and a pharmacist.」と記載あり。意味が分からず…)

期間:6週間

2次アウトカム:有害事象

 

結果

・Brief Psychiatric Rating Scale Agitation scoresにおける薬剤とプラセボの差は統計学的に有意だった(P=0.05)

バルプロ酸群の68%の患者はClinical Global Impression scaleにおいて不穏の減少を示した。バルプロ酸は52%だった(調節後P=0.06)

・有害事象はバルプロ酸群で68%、プラセボ群で33%発生し(P=0.03)、一般的に軽症と評価された。

 

考察

アブストラクトのみでは分からないことが多すぎますね。スコアについての詳細は調べてませんが、スコアとしての効果はみられたようですね。実際どこまで意味のあるものなのかは分かりませんが。有害事象は圧倒的にバルプロ酸群で多いです。どんな症状だったのか気になります。最初に紹介したコクランレビューには、鎮静や尿路感染が多かったと書かれているようです。

 

次。

Divalproex sodium in nursing home residents with possible or probable Alzheimer Disease complicated by agitation: a randomized, controlled trial.

(不穏により複雑なアルツハイマー病の可能性のある、または可能性の高いナーシングホーム入居者へのバルプロ酸)

Am J Geriatr Psychiatry. 2005 Nov;13(11):942-9.

PMID:16286437

 

P:不穏を合併しておりAD可能性のあるまたは可能性の高いナーシングホーム入所者153人

E:6週間後の目標用量750mg/日のバルプロ酸治療群(n=75)→最終的には800mg/日となった。

C:プラセボ群(n=78)

O:簡易精神医学的評価尺度(BPRS)の不穏の因子のベースラインからの変化

 

デザイン:ランダム化二重盲検プラセボ対象比較試験

2次アウトカム:合計BPRS、臨床の全般的な印象の変化、Cohen-Mansfieldの不穏項目のスコア、安全性、忍容性の尺度

脱落:28%

コンプライアンス:平均88%

 

結果

・平均BPRS不穏因子のスコアの変化は、バルプロ酸で治療された患者およびプラセボ間で相違はなかった。

・副次的な行動尺度も相違なかった。

・安全性や忍容性の尺度は、バルプロ酸プラセボの差を明らかにしなかった。

 

考察

本試験では効果はなかったようです。逆に有害事象も差がなかったようですが。800mgっていうのは多めに投与されている印象です。よく遭遇するのは、眠前に200mgとか400mgとかなので。

 

全体を通しての感想

規模の小さい試験しかなく、最近新しい試験が出ていないというのは、その程度なのかなという印象です。効果も安全性も正直よく分からないです。鎮静の有害事象が多かったというのであれば、不眠時に眠前に使用することは可能かもしれませんが。ただ、あえてバルプロ酸を使用するケースがあるのかな…と。もう少し規模の大きな試験の結果を見たいですが、出てこないでしょうね。。。