リンコ's ジャーナル

病院薬剤師をしています。日々の臨床疑問について調べたことをこちらで綴っていきます。

健康食品もろもろ-1【健康食品の有害事象】

今度、一般の方向けに「サプリメントや健康食品」について話してほしいと言われまして。とりあえず、ずっと気になっていた有害事象に関する文献を読んでみました。

 

Emergency Department Visits for Adverse Events Related to Dietary Supplements.

(サプリメントに関する有害事象による救急受診)

N Engl J Med. 2015 Oct 15;373(16):1531-40.

PMID:26465986

日本語アブスト訳→http://www.nejm.jp/abstract/vol373.p1531

 

方法

サプリメントに関連する有害事象を原因とする米国内の救急部受診の状況を明らかにするために、2004~13年に63の救急部から得た全米を代表するサーベイランスデータを利用した。(3,667件が同定され、これをもとに年間の救急受診数が推定された。)

 

結果

サプリメントに関連する年間救急受診数:23,005件(95%CI:18,611-27,398)

・そのうちの年間入院数:2,154件(9.4%)(95%CI:1,342-2,967)(95%CI:6.7-12.0%)

・小児の無監督下摂取(誤飲のこと?):21.2%(18.4-24.0)

・65歳以上の成人の救急受診のうち、窒息、錠剤による嚥下障害または咽頭異物感によるもの:37.6%(95%CI:29.1-46.2%)

・小児の無監督下摂取を除いた、栄養補助食品とハーブまたは微量元素での使用目的の内訳(2.4%(1.4-3.3)は、複数のため除外)(Table2)

 〇栄養補助食品(65.9%(63.2-68.5))

体重減少:25.5%(23.1-27.9)

体力増強:10.0%(8.0-11.9)

〇ハーブまたは微量元素(31.8%(29.2-34.3))

マルチビタミンまたは未特定のビタミン:16.8%(15.1-18.5)

鉄:4.7%(3.4-6.1)

カルシウム:3.4%(2.5-4.3)

・年齢別、製品分類別の年間有害事象発生件数(Fig2)

5-19歳の減量+体力増強:51.2%(44.2-58.3)

20-34歳の減量+体力増強:56.4%(51.8-61.1)

20-34歳の減量:2661人(1995-3326)

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サプリメントの種類別の有害事象の症状(Table3)

〇体重減少

動悸・胸痛・頻脈:42.9%(38.4-47.4)

頭痛・めまい・失神・他の急性の感覚運動器障害:32.1%(26.2-38.0)

吐き気・頭痛・腹痛:18.6%(13.6-23.7)

〇体力増強

動悸・胸痛・頻脈:46.0%(39.1-52.9)

頭痛・めまい・失神・他の急性の感覚運動器障害:34.3%(25.7-43.0)

吐き気・頭痛・腹痛:23.0%(15.9-30.1)

〇微量元素

軽度~中等度のアレルギー反応:40.6%(34.2-47.1)

薬剤関連嚥下障害・咽頭違和感:23.6%(17.1-30.0)

窒息による気道閉塞:19.4%(10.7-28.0)

 

考察

推定の方法はよく分かりませんが、今回は置いておいて。

小児の誤飲(?)がかなりの数で含まれておりますが、それは有害事象なのかどうかよく分かりませんが…まあいいとして。

本文中にlimitationとして、「患者の自己申告のため、過小評価している可能性がある。」「患者がサプリメントと認識していない可能性があり、過小評価をしている可能性がある。」「サプリメントの相互作用がよく分かっていない。」「誤ってサプリメントの有害事象と判断している可能性がある。」的なことが記載されております。てことは、今回の推定よりも多い可能性が十分にありそうです。

入院率の9.4%は高いように思いますが、どうでしょうか?(Supplymentaryを見ると、65歳以上は16%のようですが)。

あと気になったのは、体重減少目的による有害事象の多さですね。特にFig2を見ると若い方(Fig1を見ると圧倒的に女性)が多いです。効果はあったのだろうか…効果がなくて有害事象だけ出たら最悪ですからね。そういう問題じゃないかもしれませんが…その前に、そんな痩せなくても…

それと、高齢者で窒息、錠剤による嚥下障害または咽頭異物感が多いのには驚きました。高齢者の嚥下障害については、P1538下「Among older adults~」に記載されているのですが、なかなか興味深かったです。

 

 

アメリカの報告だったので、日本版がないかなと思って探してみました。が、個別の製品での報告はあるのですが、まとまったものはあまりなく。一つだけ気になったものがあったので読んでみました。

健康食品・サプリメントによる健康被害の現状と患者背景の特徴

Jpn J Drug Inform 2013;14(4):134-143.

 

方法

名城大学薬学部医薬情報センターが作成している副作用、中毒症例報告データベースシステムより抽出された327件(1988年~2009年)が対象。

 

結果

・死亡例13例:ゲルマニウム6例、中国製ダイエット用健康食品4例、アマメシバ1例、にがり1例、カバノアナタケ茶1例

表1

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表4

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考察

このデータベースがどういった役割をしているのか分からないので、その辺が難しいですが。なので、年齢とか件数とかは何とも言えない気がします。

これを読んでよかったのは、健康食品関連で発生し問題となった有害事象について一通り整理できたことですね。ウコンや中国製ダイエット用健康食品のことはなんとなく知っていましたが、ゲルマニウム(こちらもご参考に)やαリポ酸(こちらもご参考に)、クロレラのことについては全然知りませんでした。色々あったんですねぇ。(それぞれ、「国立栄養・健康研究所」の「健康食品データベース」へのリンクを付けておきました。)

ついでに、最近話題になったプエラリア・ミリフィカについても(報道の詳細はこちら→

http://www.kokusen.go.jp/pdf/n-20170713_1.pdf)

 

 

感想

それなりの頻度で有害事象が発生するようですし、中には重篤なものもあるようです。その中で効果は…という感じです。なかなか闇は深いなぁ、と。

また、効果についてはいつか。。。

抗菌薬もろもろ-1【バルプロ酸とカルバペネムの相互作用】

バルプロ酸ナトリウム(以下、VPA)とカルバペネム系抗菌薬の併用は、VPAの血中濃度が低下することがあるので禁忌となっております。というのは知っていたのですが、実際使いたい症例がありまして。どの程度低下するのかが知りたくて、おもむろに添付文書を開いたのですが…

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※「メロペン点滴用バイアル」添付文書より

 

まさかのざっくりでした。せめて参考文献くらい載せておいてくれてもいいのに…

逆にこの程度であれば意外と使えるのかな?と思いながら、文献を調べてみました。(調べて分かりましたが、全然使えなかったです…調べてよかったです。)

 

とりあえず、「バルプロ酸 メロペネム 併用」で日本語の文献やブログを読んで、Pubmedの検索ワード探しを実行。最終的には、「Valproic acid」「carbapenem」「interaction」を用いて検索しました(バルプロ酸は、海外ではdivalproexという呼び名もあるみたいですね。Valproateとvalproic acidの合剤のようですが、よく分かりません。)。

50件弱ヒットしましたが、その中から私の独断と偏見で3報選びました。2つは今年出た比較的新しいもの、あと一つは少し古いですが他の文献でもよく引用文献として挙がっていた文献です。この他にもいくつか読んでみましたが、それほど大差はなかったように思います。

今回は批判的吟味のやり方がよく分からなかったので、その辺は適当に。。。

考察は最後にまとめてやります。

 

まずはアブストラクトのみしか読めなかった2報から。

Valproic acid plasma concentration decreases in a dose-independent manner following administration of meropenem: a retrospective study.

(バルプロ酸血中濃度はMEPMの投与後用量非依存的に減少する:後ろ向き研究)

J Clin Pharmacol. 2009 Nov;49(11):1363-9.

PMID:19773524

 

P:第三次医療センターに入院した患者36人

E:メロペネム(MEPM)の投与

C:(メロペネム投与前と比べて)

O:VPA血中濃度の減少、血中濃度回復までの期間、VPAの用量による違い、24時間以内にTDMを行った患者の血中濃度

 

結果

・VPA血中濃度の減少(平均±標準誤差):ベースライン50.8±4.5μg/mL→投与後 9.9±2.1μg/mL (p<0.001)

血中濃度の減少率:82.1%±2.7%

・MEPM中止後の血中濃度回復までの期間:「After discontinuation of meropenem, VPA plasma concentrations remained low for 7 days and then gradually increased after 8 to 14 days, reaching values comparable to those before meropenem initiation. 」

・VPAの用量による違い:「Different daily VPA doses showed a similar pattern of decreased VPA concentrations.」

・24時間以内にTDMを行った患者の平均血中濃度:9.9±3.2μg/mL

 

Drug-drug interaction between valproic acid and meropenem: a retrospective analysis of electronic medical records from neurosurgery inpatients.

(バルプロ酸とメロペネムの薬物間相互作用:脳外科入院患者からの電子カルテ記録の後ろ向き解析)

J Clin Pharm Ther. 2017 Apr;42(2):221-227.

PMID:28145574

 

P:Xiangya病院脳神経外科の入院した患者(の381件のVPAのTDMの記録。人数は不明)

E:メロペネム(MEPM)の投与

C:(メロペネム投与前と比べて)

O:VPAおよびMEPMの用量別の血中濃度の変化、血中濃度回復までの期間

 

結果

・VPAの用量別の血中濃度変化

1.2g/日:67.3±4.6μg/mL(n=21) vs 15.3±1.9μg/mL(n=15),P < 0.001

1.6g/日:67.6±1.2μg/mL vs 18.1±2.6μg/mL(n= 38),P < 0.001

・VPAの用量別の投与後の血中濃度の差

 1.2g/日 vs 1.6g/日 vs 2.0g/日:15.3±1.9μg/mL(n=15) vs 18.1±2.6μg/mL(n=38) vs 9.0±3.0μg/mL(n=7);P=0.252

・MEPMの用量別の投与後の血中濃度の違い

 高用量群 vs 低用量群:14.0±5.1 μg/mL(n=4) vs 16.5±1.9 μg/mL(n=56);P = 0.729

・MEPM投与中止後の血中濃度の回復について:After discontinuation of MEPM for more than 7 days, VPA plasma concentration recovered to a value comparable to that before MPEM initiation (69.7±4.2μg/mL(n=21) vs 51.2±8.1μg/mL(n=9);P=0.48)←何と何を比べているのかがイマイチ分かりませんが…

 

最後に、フリーで全文読めた文献を。

Drug interaction between valproic acid and carbapenems in patients with epileptic seizures.

(てんかん発作患者におけるバルプロ酸とカルバペネムの併用による薬物間相互作用)

Kaohsiung J Med Sci. 2017 Mar;33(3):130-136.

PMID:28254115

 

P:てんかん発作のためのVPAを服用し、カルバペネムの併用にて治療された54人

E:カルバペネム系薬の投与

C:(カルバペネム系薬の投与前と比べて)

O:VPAの血中濃度の減少やカルバペネムとVPAの併用治療を受けた患者の臨床的なアウトカムと関連するリスク因子(←一応、これがメイン?)、VPAの血中濃度の減少、個々の薬剤でのVPA濃度減少、てんかん発作発生率、死亡率など

 

背景

平均VPA使用量:1,600mg(600-3200)

平均年齢:65.2歳±16.6

 

結果(本文中に書いてあったもので、気になったものをつらつらと…)

・VPAの血中濃度の減少や臨床的なアウトカムと関連するリスク因子

〇VPAの血中濃度の減少

代謝酵素を誘導する抗てんかん薬の併用:p=0.038,Effect size=0.08,95%CI(0.01-0.17)

腎疾患:p=0.036,Effect size=0.08,95%CI(0.20-0.01)

てんかん発作や死亡とは関連するものはなし

・VPAの血中濃度の減少率:73%(38-98%)(ベースラインの平均;63.10 mg/mL(21.00-110.84 mg/mL)、 最低血中濃度の平均;16.9 mg/mL(0.13-49.00 mg/mL))。

・カルバペネムの薬剤別でのVPA濃度減少率:メロペネム;80%(49-99%)、エルタペネム;68%(38-88%)、イミペネム;51%(31-73%)。(血中濃度の減少とカルバペネムの用量には関連はなかった。)

・治療域以下になるまでの日数:4.0日(1-16日)

・最低血中濃度になるまでの日数:5.8日(1-20日)

※8名は初日に治療血中濃度以下となり、3名は最低血中濃度となった。

てんかん発作発生率:48.1%

・死亡率:25.9%

・発作あり群となし群での血中濃度の差:17.7±9.8 mg/mL vs 17.9±12.6 mg/mL(p=0.944)

 

Table2(本報告とその他報告がまとまっています。これすごくいいです!)

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(ちなみに、1つ目で取り上げた文献がTable2の[16]です。)

 

考察

3報取り上げましたが、併用にてVPAの血中濃度が下がることは間違いなさそうです。しかもかなり下がりますね。1日目から下がるようですし。VPAやカルバペネムの用量には依存しないようです。カルバペネムの種類によっては少し差がありそうですが、個人的にはそれは考慮しない方がいいように思います。

また、最後のTable2を見る限りでは発作の頻度は3-4割くらいで、個人的にはかなり高いように思います。さらに、下がった血中濃度が戻るのには1~2週間かかりそうです。

特別な理由がない限り併用はしない方がよさそうですし、使うにしてもこういったことはしっかり頭に入れておかないといけないと思いました。

 

一応、今回の症例では他の抗生剤を使用しました。抗てんかん薬を変更(血中濃度の測定をしなくてもいいもの)するという選択肢もあったのかな、と思いながら。4世代セフェムの採用がないので、こういったときは困るなと。他の病院ではどうしているのかな?というのが気になるところです。まあ、内服できないケースも往々にしてありますからね。

 

ちなみに、主治医にVPAとカルバペネムとは禁忌ですよと伝えたら、「知らなかった」と言われたのでちょっと驚きました。しっかり情報提供していかないといけませんね。

認知症のBPSDの治療薬もろもろ-5【抑肝散の有害事象】

前回は抑肝散の効果についての文献を読んでいきました。今回は、その抑肝散の有害事象についてみていきたいと思います。どうしても偽アルドステロン症による低K血症は気になります。

 

文献に入る前に、偽アルドステロン症に関する復習を。

・重篤副作用管理マニュアル 偽アルドステロン症

https://www.pmda.go.jp/files/000145004.pdf

・日病薬誌 プレアボイド広場「漢方製剤による低カリウム血症、偽アルドステロン症」

https://www.jshp.or.jp/banner/oldpdf/p43-9.pdf

 

当院でよく使用される甘草含有製剤の1日量当たりの甘草含有量

1g:六君子湯

1.5g:補中益気湯、抑肝散

2g:葛根湯、麦門冬湯、大黄甘草湯

3g:小青竜湯

6g:芍薬甘草湯

 

漢方以外にグリチルリチンが含まれる製剤

グリチロン錠®:25mg/錠

強力ネオミノファーゲンシー®:40mg/20mL

 

てことで本題へ。

まずはアブストラクトのみしか読めませんが、甘草の有害事象についてのメタ解析の文献を。

The association between consistent licorice ingestion, hypertension and hypokalaemia: a systematic review and meta-analysis.

(甘草の漫然投与と高血圧、低カリウム血症との関連)

J Hum Hypertens. 2017 Jun 29.

PMID:28660884

P:グリチルリチン酸100mg以上/日を含む製剤を摂取した治療群を含む合計18の試験、337人

E:グリチルリチン酸100mg以上/日を含む製剤の漫然投与後

C:投与前

O:血圧、血漿カリウム血漿レニン活性、血漿アルドステロンへの影響

 

デザイン:メタ解析

 

【結果】

投与前と比べての変化

平均収縮期血圧:5.45 mm Hg, 95% CI 3.51-7.39

拡張期血圧:3.19 mm Hg, 95% CI 0.10-6.29

血漿K値:-0.33 mmol/l, 95% CI -0.42 to 0.23

血漿レニン活性:-0.82 ng/ml/hr, 95% CI -1.27 to -0.37

血漿アルドステロン:-173.24 pmol/l, 95% CI -231.65 to -114.83

※グリチルリチン酸の1日量と収縮期血圧(r2=0.55)および拡張期血圧(r2=0.65)との間に有意な相関が認められたが、他のアウトカムはそうではなかった。

 

【感想】

グリチルリチン100mg/日以上ということでしたが、甘草には約4%のグリチルリチンが含まれているようです(先の「プレアボイド広場」より)。なので、甘草2.5g/日以上という事です。抑肝散は7.5g中に1.5gなので、この文献の用量よりはやや少なくなっていますので、参考程度で。

ベースラインからの変化量という事で、やや評価は難しいですが。

血圧の上昇というのは一応意識していますが、今まで気づいたことがないです。やはり注意が必要なようですが、少しくらいの上昇なら気づかないでしょうね。

K値に関しては減少傾向ではあったものの、有意差はなかったようです。

 

次は、抑肝散製剤の低K血症についてのコホート研究を。

Liquorice-induced hypokalaemia in patients treated with Yokukansan preparations: identification of the risk factors in a retrospective cohort study.

(抑肝散製剤で治療した患者の甘草関連の低カリウム血症:後ろ向きコホート研究の危険因子の同定)

BMJ Open. 2017 Jun 15;7(6):e014218.

PMID:28619768

P:2007年3月から2016年1月まで、日本の筑波大学病院にて認知症又は他の精神障害にて抑肝散製剤(抑肝散又は抑肝散加半夏陳皮)(いずれも1日量7.5gに対して、甘草1.5g配合)を投与されている患者389人(男性/女性: 174/215, 68.6±16.1歳)

E:低K血症あり

C:低K血症なし

O:低K血症発症の割合、抑肝散製剤関連低K血症のリスク因子

 

デザイン:後ろ向きコホート研究

2次アウトカム:特に設定されておらず。

追跡(服用)期間:中央値(?)231日(6-2788日)

除外基準:血清K値3.6mEq/L未満、服薬コンプライアンス不良

 

【結果】

1次アウトカム(低カリウム血症発症率)

94人(24.2%)

製剤投与後34日(中央値?)(範囲1-1600日)

 

1次アウトカム(抑肝散製剤関連低カリウム血症のリスク因子)(多変量解析)

抑肝散(vs抑肝散加半夏陳皮):HR 3.09(95%CI:1.41-6.80)

低K血症誘発製剤(LPIDs;利尿剤、グルココルチロイド、ミネラルコルチコイド、グリチルリチン)併用:HR 2.74(95%CI:1.75-4.29)

アルブミン血症(3.8g/dL未満?):HR 2.15(95%CI:1.26-3.38)

最高用量服用(7.5g vs 5.0g or 2.5g):HR 1.60(95%CI:1.01-2.55)

女性:HR 1.32(95%CI:0.85-2.03)

年齢(比較対象不明。平均?):HR 1.00(95%CI:0.99-1.02)

血清カリウム値4.1mEq/L以上:HR 0.45(95%CI:0.29-0.70)

 

その他(K値の変化について)

低K血症群:−0.7mEq/L(−95%CI:3.0 to −0.1)

非低K血症群:−0.1 mEq/L(−95%CI:−1.3 to 1.1)

 

【結果】

今までの結果とは異なり、急に低K血症の割合が高くなりました。今までの試験とは違い、追跡期間が長いことが1つの要因と考えられます。Fig1やFig2を見れば分かりますが、比較的投与初期に好発はしていますが、投与開始500日後くらいまでは少しずつ増えている印象です。なので、投与初期以外も注意した方がよさそうです。

また、低K血症誘発製剤の併用にも注意が必要なようです。特に、利尿剤を使用しているケースは時々目にするので、気を付けた方がよさそうです。

用量についても相関がみられたようなので、特に高用量は注意していきたいです。

アルブミンに関しては、BPSDで抑肝散を内服している方はほとんどが低アルブミン血症のような気もしますが。

本文中には、リスク因子を持つ患者はK値を月1回フォローすべきと記載してありましたが、そこまでするのはやや煩雑すぎるような気がします。

 

あと、日本語の報告もいくつかあったので、そのうち一つを紹介しておきます。あまり文献の吟味はできていませんが。

甘草の使用量と偽アルドステロン症の頻度に関する文献的調査

こちらでは偽アルドステロン症として、浮腫・低カリウム血症・血圧上昇がまとめて報告されていますが、甘草1日1gで0.5~1.7%、2gで1.7%、4gで3.3%、6gで10.3%~11.8%(調査期間:2週~24週)となっており、用量による相関がみられたようです。なお、抑肝散は調査対象薬剤には含まれていませんでした。

それにしても、芍薬甘草湯の6gというのはやっぱり怖いですね。。。時々分3での処方を見ますが、できるだけやめてほしい…

 

【全体を通して】

抑肝散の甘草の含有量は比較的少ないとはいえ、特に低K血症や血圧上昇には十分な注意が必要という印象です。浮腫に関してはあまり記載がなかったですが、どうでしょうか?

これまでのことをふまえて、どういった患者になら安全に効果的に使えそうかということを考えてみます。まず、BPSDの陽性症状があり、低K血症誘発製剤を内服していない、K値が安定している患者であれば使用してもよいかなと。あとは、抑肝散による過鎮静やそれに伴う誤嚥というのは問題となってないようなので、抗精神病薬による過鎮静や誤嚥が問題となる時ですかね。まあ、漢方を内服するという行為自体が誤嚥を誘発するのではないかという懸念も個人的にはありますが…