リンコ's ジャーナル

病院薬剤師をしています。日々の臨床疑問について調べたことをこちらで綴っていきます。

CDI治療もろもろ-4【酸分泌抑制薬のCDI再発リスク】

前回は酸分泌抑制薬とCDI(クロストリジウムディフィシル感染症)の発症(初発+再発)のリスクについてみていきましたが、今回はCDI再発に限定した酸分泌抑制薬のリスクについての文献を2報みていきたいと思います。

 

まずは今年報告されたメタ解析から。アブストラクトしか読めていません。

Association of Gastric Acid Suppression With Recurrent Clostridium difficile Infection: A Systematic Review and Meta-analysis.

(胃酸抑制とCDI再発との関連:システマテックレビュー&メタ解析)

JAMA Intern Med. 2017 Jun 1;177(6):784-791.

PMID:28346595

 

P:CDIの既往患者7,703人

E:酸分泌抑制薬使用

C:酸分泌抑制薬非使用

O:再発リスク

 

デザイン:メタ解析(16の観察研究)

 

【結果】

1次アウトカム(CDI再発リスク)

E群 vs C群:22.1%(892人/4038人) vs 17.3%(633人/3665人) (OR 1.52;95%CI:1.20-1.94),I²=64%

(年齢、潜在的な交絡因子によって調整されたサブ解析:OR 1.38;95%CI:1.08-1.76)

 

【考察】

おそらく研究間で追跡期間、対象となった酸分泌抑制薬がPPIなのかH2RAなのか両方なのか、CDIの診断基準等が異なると思いますし、そのせいか異質性は高くなっております。観察研究のメタ解析ですので、そのあたりも割り引かないといけないと思います。

ただ、この絶対差の5%というのはかなり大きな数字のように思います(異質性の高いメタ解析なので、絶対差で語ってはいけないとは思いますが。まあでもおそらくそのくらいの差にはなるような気がします。)。H2RAとPPIの試験が混ざっているとは思いますが、おそらく前回みたようにH2RAよりはPPIの方がリスクは高いのではないかと思います。

 

 

そしてもう一つ。PPICDIの再発リスクの観察研究ですが、興味深い解析があったので紹介します。こちらは全文読めました。

Continuous Proton Pump Inhibitor Therapy and the Associated Risk of Recurrent Clostridium difficile Infection.

(PPI治療の継続とCDI再発リスクとの関連)

JAMA Intern Med. 2015 May;175(5):784-91.

PMID:25730198

 

P: 2010年1月1日から2013年1月30日までに医療関連CDIを発症し、CDIの最初の症状から最低15日生存した患者754人

E:PPIの連続使用

C:PPIの非使用

O:発症から15日~90日以内のCDI再発率

 

デザイン:後ろ向きコホート研究

2次アウトカム:15~90日以内の死亡

サブ解析:75歳以上、入院日数の1日増加、抗菌薬の再暴露によるリスクへの影響、再発日数の日数別割合

交絡因子:多変量解析がなされているが、調節した交絡因子に関する記載が見つからず…

 

【結果】

1次アウトカム(発症から15日~90日以内のCDI再発率)

E群 vs C群:28.8% vs 20.6%(HR 1.5;95%CI:1.1-2.0)

 

2次アウトカム(15~90日以内の死亡)

E群 vs C群- 10.3% vs 4.7%(P=0.007)

 

サブ解析(再発因子)

75歳以上:ハザード比(HR) 1.5;95%CI:1.1-2.0

入院日数の1日増加:HR 1.003;95%CI:1.002-1.004

抗菌薬の再暴露:HR 1.3;95%CI:0.9-1.7

 

サブ解析(再発日数)

15~21日(37例、19.2%)

22~28日(43例、22.3%)

29~35日(28例、14.5%)

36~42日(24例、12.4%)

43~49日(12例、6.2%)

50~56日(13例、6.7%)

57~90日(36例、18.7%)

 

その他、本文中にこんな記載がありました…

PPIの使用は60.7%に共通していたが、47.1%の患者しかエビデンスに基づく症状に投与されていなかった。」

 

【考察】

90日以内の再発率をプライマリアウトカムとした報告でしたが、やはりPPI群の再発率が高かったようです。死亡率に関しても大きな差が見られたことは少し驚きました。重症患者にPPIが使われやすいなどの理由はあるかもしれませんが。

で、気になったのはその他に記載したPPIの使用は60.7%に共通していたが、47.1%の患者しかエビデンスに基づく症状に投与されていなかった。」という一文。どういった基準で調べたのかは分かりませんが、PPIの不適正使用はやはり多いのですね。。。

 

【全体を通して】

CDIの再発に酸分泌抑制薬、特にPPIの寄与が示唆されております。初発時に使用されているというのは防ぐことが難しいかもしれませんが、CDI発症後に再発予防を目的としてPPIの中止やH2RAへの変更を考慮することは必要なのではないかと思います。再発、再々発で苦労する症例は時々ありますので。。。

CDI治療もろもろ-3【酸分泌抑制薬のCDI発症リスク】

今回は治療のことではありませんで。酸分泌抑制薬とCDI(クロストリジウムディフィシル感染症)との関連は比較的有名なことかと思いますが、実際にどのくらいのリスク因子なのでしょうか、ということで文献をまとめておきます。まずはPPICDIリスクに関する新しいメタ解析から。アブストラクトのみしか読めていませんが。

 

An updated Meta-Analysis of controlled observational studies: proton-pump inhibitors and risk of Clostridium difficile infection.

(観察研究のメタ解析のアップデート:PPICDIのリスク)

J Hosp Infect. 2017 Aug 22.

PMID:28842261

 

P:CDIの発症

E:PPIの使用

C:PPIの非使用

O:CDIの発症リスク上昇は?

 

デザイン:メタ解析(50の観察研究)

サブ解析:院内発症または市中発症、ICU患者または一般病棟患者におけるPPI使用に依るCDI発症リスク

 

【結果】

1次アウトカム(CDIリスク)

E群 vs C群:オッズ比 1.26;95%CI:1.12-1.39

 

【考察】

PPIによるCDIリスクの上昇が示唆されています。本文を読んでないので、詳しいことは分かりませんが。サブ解析はあまり興味なくパスします。結果としても特に取り上げるほどでもなかったので。

 

もう一つ最近出ていたものがありましたが、オッズ比が他のメタ解析よりやや高く(オッズ比 2.34;95%CI:1.94-2.82)、何となく引っかかったのでパスします。小児についても解析されていたので、そこは参考になるかもしれません。以下の文献です。

Magnitude and direction of the association between Clostridium difficile infection and proton pump inhibitors in adults and pediatric patients: a systematic review and meta-analysis.

J Gastroenterol. 2017 Jul 25.

PMID:28744822

 

次は少し古いですが、同じような条件でのメタ解析を。こちらもアブストラクトのみです。

Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics: meta-analysis.

(酸分泌抑制薬と抗菌薬のCDIリスク:メタ解析)

Am J Gastroenterol. 2012 Jul;107(7):1011-9.

PMID:22525304

 

P:CDI発症患者

E:PPI使用

C:PPI非使用

O:PPIによるCDIのリスク増加は?

 

デザイン:メタ解析(42の観察研究(30の症例対象研究、12のコホート)、計31,300人)

サブ解析:PPIのリスクとH2RAのリスクの比較、抗菌薬とPPIを併用したときのリスク

 

【結果】

1次アウトカム(PPIによるCDI発症リスク)

E群 vs C群:オッズ比(OR) 1.74,95%:1.47-2.85,I²=85%、39研究

(CDIの再発リスク- E群 vs C群:OR 2.51,95%CI:1.16-5.44,I²=78%、3研究)

 

サブ解析(調整された間接的な比較とのこと)

・H2RA群vs PPI群:OR 0.71,95%CI:0.53-0.97

PPI単独群 vs PPI+抗菌薬群:OR 1.96,95%CI 1.03-3.70

 

【考察】

異質性の高さが気になります。こちらでもPPICDIのリスクになる可能性が示唆されています。またPPIよりはH2RAの方がリスクの低い可能性も示唆されています。

 

ちなみに、同じ年に同じようなデザインの他の報告がありましたので紹介しておきます。こちらはフリーで全文が読めます。

Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection in a meta-analysis.

(メタ解析によるCDIPPI治療との関連)

Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Mar;10(3):225-33.

PMID:22019794

【結果】

1次アウトカム(CDIにおけるPPIの影響)

E群 vs C群-OR 2.15;95%CI:1.81–2.55,I²=87%,30研究(25の症例対象、5つのコホート),202,965人

※おそらく先の報告と同じ文献が多く含まれると思いますが、こちらも参考にはなりそうです。

 

最後に、先ほどの文献でも少し出てきましたが、H2RAとPPIでのリスクの差を比較したものを。こちらはフリーで全文読めます。

Comparison of the Hospital-Acquired Clostridium difficile Infection Risk of Using Proton Pump Inhibitors versus Histamine-2 Receptor Antagonists for Prophylaxis and Treatment of Stress Ulcers: A Systematic Review and Meta-Analysis.

(ストレス性潰瘍治療および予防に対するPPI vs H2RAの使用による院内発症CDIの比較)

Gut Liver. 2017 May 17.

PMID:28506028

 

P:ストレス性潰瘍予防または治療にPPIまたはH2RAを使用していた患者(12研究、74,132人)
E:PPI使用者

C:H2RA使用者

O:CDIの発症リスクの上昇は?

 

デザイン:メタ解析(12の観察研究(3つはコホート、9つは症例対象研究))

評価者バイアス:2人の著者が独立して行っている。

出版バイアス:英語のみ。Funnel plotあり、問題なさそう。

元論文バイアス:観察研究のメタ解析(12の観察研究(3つはコホート、9つは症例対象研究))

異質性バイアス:異質性はやや高め。ブロボグラムは概ね一致。

 

【結果】

1次アウトカム(CDIの発症リスク)

E群 vs C群:オッズ比 1.386;95%CI:1.152-1.668; I2=42.81%

(12研究、n=74,132人(CDI ; n=2,235、非CDI ; n=71,897))

 

【考察】

メタ解析の質としては申し分ないように思います。Limitationとして本文中に記載されていましたが、CDIの診断基準が統一されていない、使用した抗菌薬の種類・期間が不明なものが多かったとのことで、そこは割り引く必要がありそうです。ただ、ブロボグラムは概ね一致していたので、リスクはこんなものなのかなとは思います。

 

※この文献のTable4.に、これまでの酸分泌抑制薬とCDIリスクを比較したメタ解析がまとまっておりますので、載せておきます。よろしければご参考に。

f:id:gacharinco:20171030005557p:plain

 

【全体を通して】

リスクの度合いについては研究間でややばらつきがありますが、少なくともPPIの服用とCDIの発症リスクには関連がありそうです。また、H2RAの方がPPIよりはリスクが低いということも言えそうです。

CDI治療もろもろ-2【フィダキソマイシンとベゾロトクスマブ】

これまでCDI(クロストリジウムディフィシル感染症)の治療薬は基本的にMNZとVCMのみでしたが、今後フィダキソマイシンとベゾロトクスマブが発売されるようです。てことで、先取りで有効性等をみていきたいと思います。現行の治療薬にてどうしても再発する例が時々ありますので(25%くらい?)楽しみにしている薬剤ではあります。

 

まずはフィダキソマイシンから。先日アステラス製薬より承認申請が出ております。(https://www.astellas.com/jp/corporate/news/detail/post-265.html)

 海外では発売されたばかりですので、まだまだ文献は少ないようです。まずはこちらから。

Clinical efficacy of fidaxomicin compared with vancomycin and metronidazole in Clostridium difficile infections: a meta-analysis and indirect treatment comparison.

(CDIに対するフィダキソマイシンvs VCM,MNZの臨床的効果:メタ解析および間接的治療比較)

J Antimicrob Chemother. 2014 Nov;69(11):2892-900.

PMID:25074856

 

P:CDI患者

E:フィダキソマイシン投与

C:VCMまたはMNZ

O:臨床的治癒率、再発率、持続的治癒率

※臨床的治癒:症状の改善と治療後2日目までの更なる治療不要

再発:治療後の下痢と糞便検査陽性

持続的治癒-追跡期間中の再発なし

 

デザイン:メタ解析(MNZは間接的)

2次アウトカム:重症度別(重症 or 非重症)→特に取り上げず。n数が少なく、信頼性が乏しそうなので。

追跡期間:VCMは28日、MNZはまちまち

評価者バイアス:2人の評価者が独立して行っている。

出版バイアス:英語のみ。Funnel plotはなし。使用したデータベース(PubMed, Cochrane Library, EMBASE, Medline (R) In-Process, ClinicalTrial.Gov, ClinLife, Eudract, Trip, WHO ICTRP, HTA Watch, CEA registry, grey literature)

元論文バイアス: RCTのメタ解析(VCMは2報,計1,164人、MNZは3報)。

異質性バイアス:VCM群のみですが、I²=0%。MNZ群は記載なし。ブロボグラムはまずまず。

 

【結果】

1次アウトカム(vs VCM)

臨床的治癒率:88% vs 86%(OR 1.17;95%CI:0.82-1.66,I²=0%)

再発率:13% vs 24%(OR 0.47;95%CI:0.34-0.65,I²=0%)

治癒維持率:76% vs 64%(OR 1.75;95%CI:1.35-2.27,I²=0%)

 

1次アウトカム(vs MNZ)(間接比較)

臨床的治癒率:OR 2.01;95%CI:0.99-4.10

再発率:OR 0.42;95%CI:0.18-0.96

治癒維持率:OR 2.55;95%CI:1.44-4.51

 

【考察】

抽出されたフィダキソマイシンの2報に関しては、いずれも第3相試験です。Limitationとしては、安全性の知見が不十分であること、MNZはやや古い文献があることなどが挙げられています。フィダキソマイシンはVCMに比べて治癒率は同等で、再発率を低下させるという結果。またMNZに対しては、有意差はつていないものの治癒率もかなり高い傾向があります。フィダキソマイシン群の有害事象は、元文献をみる限りではこれといって多いものはなさそうです。

 

フィダキソマイシンについては、上記文献でも対象となった第3相試験2報の再発例のみを対象とした文献がありますので、そちらも紹介しておきます。

Treatment of first recurrence of Clostridium difficile infection: fidaxomicin versus vancomycin.

(CDIの最初の再発の治療:フィダキソマイシンvs VCM)

Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S154-61.

PMID:22752865

 

P:CDIを1回再発した患者(n=178)

E:経口フィダキソマイシン(200mg12時間ごと10日間)(n=88)

C:経口VCM(125mg6時間ごと)(n=90)

O:臨床的治癒率

 

デザイン:2つのRCTの統合

2次アウトカム:再発率

ITT解析か?:mITT解析

脱落率:28.1%

 

【結果】

1次アウトカム(臨床的治癒率)

E群 vs C群:93.7% vs 91.6%(per-protocol 解析)

 

2次アウトカム(28日以内の再発率)

E群 vs C群:20.3% vs 32.3%(p=0.08)(mITT解析)、19.7% vs 35.5%(p=0.045)(per-protocol 解析)

 

2次アウトカム(14日以内の再発率)

E群 vs C群:7.6% vs 27.4%(p=0.03)(per-protocol 解析)

 

【考察】

再発症例における再発も大幅に減少させる結果でした。特に14日以内の再発を抑えるようです。ただ、それでも20%は再々発してしまうという…

脱落率が大きいのが気になるところですが、治療後の再発を追跡しているため仕方ないか?

 

次はベゾロトクスマブについて。何回唱えても覚えられないこの名前…まもなくMSDより「ジーンプラバ点滴静注625mg」という名称で発売される予定です。

添付文書→

http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/170050_63994A0A1021_1_02

IF→

http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/170050_63994A0A1021_1_001_1F

この薬剤はMNZ,VCM,フィダキソマイシンとは違って、別でそれらによる標準治療を必要とする薬剤です。使用法は、その標準治療中に1回静注するというもののようです。効能・効果は「クロストリジウム・ディフィシル感染症の再発抑制」です。

ここでは第3相試験の「MODITYⅠ試験」および「MODIFYⅡ試験」の統合した解析を取り上げます。

ベゾロトクスマブはCDトキシンBのモノクローナル抗体なのですが、アクトクスマブというトキシンAのモノクローナル抗体も同時に開発されております。が、MODITYⅠ試験にて効果が不十分のため、続くMODIFYⅡ試験ではアクトクスマブ単剤群がなくなりました。

前知識はこの辺で。

Bezlotoxumab for Prevention of Recurrent Clostridium difficile Infection.

(再発性CDI予防のベズロトクスマブ)

N Engl J Med. 2017 Jan 26;376(4):305-317.

PMID:28121498

日本語訳→

Clostridium difficile 感染症の再発予防のためのベズロトクスマブ | 日本語アブストラクト | The New England Journal of Medicine(日本国内版)

(ジーンプラバ®のIFにも詳しく載っています。)

 

P:CDI初発又は再発の患者で、標準治療(MNZ or VCM or フィダキソマイシン)を受けている患者2,655人

E:ベズロトクスマブ単剤(10 mg/kg) 、アクトクスマブ単剤(10 mg/kg) 、アクトクスマブ+ベズロトクスマブ(それぞれ 10 mg/kg)(※アクトクスマブ単剤はMODIFY Ⅰ試験にて効果不十分と確認されたため、 MODIFY Ⅱ試験では割り付けされなかった。)

C:プラセボ投与

O:点滴静注後 12 週間以内に再発した感染(最初の臨床的治癒後はじめての発生)

 

デザイン:二重盲検無作為化プラセボ対照試験

2次アウトカム:最初の治療おける臨床的治癒。12週間の治癒の維持

ITT解析は?:mITT解析

脱落率は?:96/2,655(3.6%)

 

【結果】

※「ベズロトクスマブ単剤 vs プラセボ」のみ取り上げます。(アクトクスマブ+ベズロトクスマブ群では、アクトクスマブの追加効果が認められませんでした。)

1次アウトカム(再発率)

・ベズロトクスマブ単剤 vs プラセボ

16.6%(129/781) vs 26.6%(206/773)、補正後の差 -10.0%;95%CI:(-14.0)-(-6.0)

 

2次アウトカム(治癒の維持)

63.5%(496/781) vs 53.7 (415/773) 、補正後の差 9.7%;95%CI:4.8-14.5

 

2次アウトカム(最初の臨床的治癒)

80.0%(625/781) vs 80.3%(621/773)、補正後の差 -0.3%;95%CI:(-4.3)-3.7

 

2次アウトカム(最初の臨床的治癒→再発)

20.6%(129/625) vs 33.2%(206/621)、補正後の差 -12.2%;95%CI:(-17.1)-(-7.4)

 

サブ解析(ジーンプラバ®の添付文書からコピーしてきました。)

f:id:gacharinco:20171022151530p:plain

有害事象:これといって多いものはなし。

 

【考察】

再発を2/3くらいに抑えるイメージですかね。

サブ解析を見てのとおり、リスク因子のある群ではプラセボとの差がみられましたが、リスク因子なし群では差がみられませんでした。

そういったあたりの適正使用の必要はありそうです。

 

【全体を通して】

今後発売される予定のフィダキソマイシンとベゾロトクスマブについて書いていきましたが、両剤とも再発抑制の効果は現在使用されている薬剤よりも高そうです。ただ、まだガイドラインに載っておりませんし、どの患者に使うのかということがポイントになりそうです。おそらく薬価はかなり高くなるような気がしますし…

これらの薬剤を使っても再発するケースは十分にあるようですので、基本となる抗菌薬の適正使用、環境整備等々が重要ということは言うまでもありませんね。

また発売されたり等々ありましたら更新したいと思います。