リンコ's ジャーナル

病院薬剤師をしています。日々の臨床疑問について調べたことをこちらで綴っていきます。

認知症のBPSDの治療薬もろもろ-5【抑肝散の有害事象】

前回は抑肝散の効果についての文献を読んでいきました。今回は、その抑肝散の有害事象についてみていきたいと思います。どうしても偽アルドステロン症による低K血症は気になります。

 

文献に入る前に、偽アルドステロン症に関する復習を。

・重篤副作用管理マニュアル 偽アルドステロン症

https://www.pmda.go.jp/files/000145004.pdf

・日病薬誌 プレアボイド広場「漢方製剤による低カリウム血症、偽アルドステロン症」

https://www.jshp.or.jp/banner/oldpdf/p43-9.pdf

 

当院でよく使用される甘草含有製剤の1日量当たりの甘草含有量

1g:六君子湯

1.5g:補中益気湯、抑肝散

2g:葛根湯、麦門冬湯、大黄甘草湯

3g:小青竜湯

6g:芍薬甘草湯

 

漢方以外にグリチルリチンが含まれる製剤

グリチロン錠®:25mg/錠

強力ネオミノファーゲンシー®:40mg/20mL

 

てことで本題へ。

まずはアブストラクトのみしか読めませんが、甘草の有害事象についてのメタ解析の文献を。

The association between consistent licorice ingestion, hypertension and hypokalaemia: a systematic review and meta-analysis.

(甘草の漫然投与と高血圧、低カリウム血症との関連)

J Hum Hypertens. 2017 Jun 29.

PMID:28660884

P:グリチルリチン酸100mg以上/日を含む製剤を摂取した治療群を含む合計18の試験、337人

E:グリチルリチン酸100mg以上/日を含む製剤の漫然投与後

C:投与前

O:血圧、血漿カリウム血漿レニン活性、血漿アルドステロンへの影響

 

デザイン:メタ解析

 

【結果】

投与前と比べての変化

平均収縮期血圧:5.45 mm Hg, 95% CI 3.51-7.39

拡張期血圧:3.19 mm Hg, 95% CI 0.10-6.29

血漿K値:-0.33 mmol/l, 95% CI -0.42 to 0.23

血漿レニン活性:-0.82 ng/ml/hr, 95% CI -1.27 to -0.37

血漿アルドステロン:-173.24 pmol/l, 95% CI -231.65 to -114.83

※グリチルリチン酸の1日量と収縮期血圧(r2=0.55)および拡張期血圧(r2=0.65)との間に有意な相関が認められたが、他のアウトカムはそうではなかった。

 

【感想】

グリチルリチン100mg/日以上ということでしたが、甘草には約4%のグリチルリチンが含まれているようです(先の「プレアボイド広場」より)。なので、甘草2.5g/日以上という事です。抑肝散は7.5g中に1.5gなので、この文献の用量よりはやや少なくなっていますので、参考程度で。

ベースラインからの変化量という事で、やや評価は難しいですが。

血圧の上昇というのは一応意識していますが、今まで気づいたことがないです。やはり注意が必要なようですが、少しくらいの上昇なら気づかないでしょうね。

K値に関しては減少傾向ではあったものの、有意差はなかったようです。

 

次は、抑肝散製剤の低K血症についてのコホート研究を。

Liquorice-induced hypokalaemia in patients treated with Yokukansan preparations: identification of the risk factors in a retrospective cohort study.

(抑肝散製剤で治療した患者の甘草関連の低カリウム血症:後ろ向きコホート研究の危険因子の同定)

BMJ Open. 2017 Jun 15;7(6):e014218.

PMID:28619768

P:2007年3月から2016年1月まで、日本の筑波大学病院にて認知症又は他の精神障害にて抑肝散製剤(抑肝散又は抑肝散加半夏陳皮)(いずれも1日量7.5gに対して、甘草1.5g配合)を投与されている患者389人(男性/女性: 174/215, 68.6±16.1歳)

E:低K血症あり

C:低K血症なし

O:低K血症発症の割合、抑肝散製剤関連低K血症のリスク因子

 

デザイン:後ろ向きコホート研究

2次アウトカム:特に設定されておらず。

追跡(服用)期間:中央値(?)231日(6-2788日)

除外基準:血清K値3.6mEq/L未満、服薬コンプライアンス不良

 

【結果】

1次アウトカム(低カリウム血症発症率)

94人(24.2%)

製剤投与後34日(中央値?)(範囲1-1600日)

 

1次アウトカム(抑肝散製剤関連低カリウム血症のリスク因子)(多変量解析)

抑肝散(vs抑肝散加半夏陳皮):HR 3.09(95%CI:1.41-6.80)

低K血症誘発製剤(LPIDs;利尿剤、グルココルチロイド、ミネラルコルチコイド、グリチルリチン)併用:HR 2.74(95%CI:1.75-4.29)

アルブミン血症(3.8g/dL未満?):HR 2.15(95%CI:1.26-3.38)

最高用量服用(7.5g vs 5.0g or 2.5g):HR 1.60(95%CI:1.01-2.55)

女性:HR 1.32(95%CI:0.85-2.03)

年齢(比較対象不明。平均?):HR 1.00(95%CI:0.99-1.02)

血清カリウム値4.1mEq/L以上:HR 0.45(95%CI:0.29-0.70)

 

その他(K値の変化について)

低K血症群:−0.7mEq/L(−95%CI:3.0 to −0.1)

非低K血症群:−0.1 mEq/L(−95%CI:−1.3 to 1.1)

 

【結果】

今までの結果とは異なり、急に低K血症の割合が高くなりました。今までの試験とは違い、追跡期間が長いことが1つの要因と考えられます。Fig1やFig2を見れば分かりますが、比較的投与初期に好発はしていますが、投与開始500日後くらいまでは少しずつ増えている印象です。なので、投与初期以外も注意した方がよさそうです。

また、低K血症誘発製剤の併用にも注意が必要なようです。特に、利尿剤を使用しているケースは時々目にするので、気を付けた方がよさそうです。

用量についても相関がみられたようなので、特に高用量は注意していきたいです。

アルブミンに関しては、BPSDで抑肝散を内服している方はほとんどが低アルブミン血症のような気もしますが。

本文中には、リスク因子を持つ患者はK値を月1回フォローすべきと記載してありましたが、そこまでするのはやや煩雑すぎるような気がします。

 

あと、日本語の報告もいくつかあったので、そのうち一つを紹介しておきます。あまり文献の吟味はできていませんが。

甘草の使用量と偽アルドステロン症の頻度に関する文献的調査

こちらでは偽アルドステロン症として、浮腫・低カリウム血症・血圧上昇がまとめて報告されていますが、甘草1日1gで0.5~1.7%、2gで1.7%、4gで3.3%、6gで10.3%~11.8%(調査期間:2週~24週)となっており、用量による相関がみられたようです。なお、抑肝散は調査対象薬剤には含まれていませんでした。

それにしても、芍薬甘草湯の6gというのはやっぱり怖いですね。。。時々分3での処方を見ますが、できるだけやめてほしい…

 

【全体を通して】

抑肝散の甘草の含有量は比較的少ないとはいえ、特に低K血症や血圧上昇には十分な注意が必要という印象です。浮腫に関してはあまり記載がなかったですが、どうでしょうか?

これまでのことをふまえて、どういった患者になら安全に効果的に使えそうかということを考えてみます。まず、BPSDの陽性症状があり、低K血症誘発製剤を内服していない、K値が安定している患者であれば使用してもよいかなと。あとは、抑肝散による過鎮静やそれに伴う誤嚥というのは問題となってないようなので、抗精神病薬による過鎮静や誤嚥が問題となる時ですかね。まあ、漢方を内服するという行為自体が誤嚥を誘発するのではないかという懸念も個人的にはありますが…

認知症のBPSDの治療薬もろもろ-4【抑肝散】

今回は、BPSDにおける抑肝散の効果をみていきます。

よく使われていますが、個人的には効果をあまり実感できていません。漫然投与も多い気がしますし、副作用の低K血症も時々みますし。。。

そんなこんなで、個人的にはあまり好きな薬剤ではないのですが、その効果を文献にて確認していきたいと思います。

 

まずはメタ解析から。

Yokukansan in the Treatment of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia: An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.

(抑肝散による認知症の行動および心理学的症状の治療(RCTのメタ解析のアップデート))

J Alzheimers Dis. 2016 Sep 6;54(2):635-43.

PMID:27497482

P:BPSDを有する認知症患者381人

E:抑肝散群

C:プラセボ群or通常ケア群

O:BPSDの合計スケール、全ての中止

 

デザイン:RCTのメタ解析(5試験、うち1つはプラセボ対照、4つは通常ケア対照)

2次アウトカム:BPSDのサブスケールスコアの差、ADLスコア、有害事象による中止、有害事象

評価者バイアス、出版バイアス、元論文バイアス、異質性バイアス:いずれも特に問題なし。

 

【結果】

1次アウトカム(BPSDの合計スケール)

E群vsC群

標準化平均差(SMD):-0.32(95%CI(-0.53)-(-0.11), I2 = 0%, 5試験、361人

アルツハイマー認知症患者(AD)のみの3試験の複合では、有意差はなかった。種々のタイプの認知症を含んだ試験は、それぞれ単独でも有意差が出ているし、複合でも有意差が出ている。

 

1次アウトカム(全ての中止)、2次アウトカム(有害事象による中止、有害事象)

E群vsC群にて、全て有意差なし

 

2次アウトカム(BPSDのサブスケールスコアの差)

妄想(SMD:-0.51;95% CI:(-0.98)-(-0.04))

幻覚(SMD:-0.54;95% CI(-0.96)-(-0.12))

興奮/攻撃性(SMD:-0.37;95% CI(-0.60)-(-0.15))

その他は、記載なし。

 

【感想】

(アブストラクトしか読めない文献ですが、個人的に全文読んでみました。基本的にはアブストラクトの情報のみ記載しておきます。)

標準化平均差(SMD)という指標がよく分からず。。。こちらの奥村先生のSlide Share「明日から読めるメタ・アナリシス」を参考にしました(結局、よく理解できてませんが…)。

慣例では、SMD=0.2は小さな差、0.5は中等度の差、0.8は大きな差、と解釈するようですので、それを用いて評価したいと思います。

1次アウトカムのBPSDの合計スケールはSMD=0.32という事で、小さな差があるようです。ただ、ADのみの試験とそうでない試験では結果が異なるという、解釈が難しい結果になっております。

2次アウトカムのBPSDのサブスケールスコアの差では、妄想、幻覚は中等度の差、興奮/攻撃性は小さい~中等度の差があったようです(こちらもADのみの試験か、そうでないかで若干差はあるようです。この3つ以外の指標は、Supplementaryに記載があるようですが、そこまでは読めていませんので…)。

あと、有害事象については有意差がなかったという事ですが…

全体として若干怪しさはありますが、BPSDの中の特に妄想、幻覚、興奮/攻撃性に関しては効果が期待できるかもしれません。

 

次に、このメタ解析にも含まれている比較的対象患者の多い文献を2つ。まずはAD患者のみの文献(アブストラクトのみ)から。

Randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial of Yokukansan for neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease.

(ADの精神神経症状における抑肝散のランダム化2重盲検プラセボ対象他施設試験)

Geriatr Gerontol Int. 2017 Feb;17(2):211-218.

PMID:26711658

P:診療所、病院、ナーシングホームからなる合計22の施設のアルツハイマー病患者145人。

E:抑肝散(7.5g/日)

C:プラセボ

O:BPSDを評価する手段である神経精神症状評価の簡易質問票(NPI-Q)の合計スコアの4週間の変化

 

デザイン:ランダム化、2重盲検、プラセボ対照、多施設試験

2次アウトカム:12週のNPI-Qスコアの変化、NPI-Qサブカテゴリースコアの変化、MMSEの合計スコア

 

【結果】

1次アウトカム(NPI-Qスコアの4週の変化)

E群vs C群:有意差なし

 

2次アウトカム( 12週のNPI-Qスコアの変化、NPI-Qサブカテゴリースコアの変化、MMSEの合計スコア)

E群vs C群:有意差なし

 

サブ解析(MMSEスコアが20点未満の患者群)

プラセボ群に比べて抑肝散群で「興奮/攻撃性」のスコアが著しく低下した(P = 0.007)

 

【感想】

アブストラクトしか読めなかったので、詳細は不明ですが。

今回の試験での効果は、かなり限定的だったようです。

NPIスコア、NPI-Qスコアにかんしては、こちらのPDFの9,10ページ目にまとまっております(信頼できる情報かどうかは分かりませんが…)

 

次は、種々の認知症が含まれる試験についての文献を。

A randomized cross-over study of a traditional Japanese medicine (kampo), yokukansan, in the treatment of the behavioural and psychological symptoms of dementia. 

(BPSD治療における抑肝散のランダム化クロスオーバー研究)

Int J Neuropsychopharmacol. 2009 Mar;12(2):191-9.

PMID:19079814

P:AD (混合型認知症を含む)またはレビー小体型認知症と診断された106人の患者(外来57人、入院46人(解析に含まれなかった3人を除く))

E:抑肝散群

C:無治療群

O:BPSDや認知機能の変化

 

デザイン:ランダム化クロスオーバー試験(オープンラベル)

2次アウトカム:ADLの変化、有害事象

試験期間:それぞれ4週間

脱落率:14.6%(15/103)

ITT解析されているか?:されていない。FAS(103/106を解析)

 

【結果】

※グループA(ピリオド1:抑肝散治療、ピリオド2:無治療。各期間は4週継続)

 グループB(ピリオド1:無治療、ピリオド2:抑肝散治療)

1次アウトカム(BPSD→NPIスコアにて評価)

・グループA ベースライン:24.0、ピリオド1:19.7(p=0.002)、ピリオド2:18.9(p=0.807)

・グループB ベースライン:27.9、ピリオド1:28.6(p=0.414)、ピリオド2:23.5(p=0.007)

 

1次アウトカム(認知機能→MMSEにて評価)

・グループA ベースライン:13.8、ピリオド1:13.7(p=0.821)、ピリオド2:13.4(p=0.671)

・グループB ベースライン:12.6、ピリオド1:13.2(p=0.112)、ピリオド2:14.5(p=0.056)

 

2次アウトカム(ADL→Barthel Index(入院患者)、IADL(外来患者))

全て有意差なし

 

2次アウトカム(NPIスコアの症状別変化)

興奮/攻撃性

・グループA ベースライン:5.3、ピリオド1:3.3(p<0.001)、ピリオド2:3.2(p=0.871)

・グループB ベースライン:5.6、ピリオド1:5.1(p=0.087)、ピリオド2:3.7(p=0.003)

易刺激性

・グループA ベースライン:5.6、ピリオド1:3.9(p=0.004)、ピリオド2:3.2(p=0.735)

・グループB ベースライン:5.8、ピリオド1:5.6(p=0.692)、ピリオド2:4.3(p=0.022)

その他、妄想、幻覚、うつ、不安は2つのうち1つのグループで有意差あり

多幸感、無関心(アパシー)、脱抑制、異常な運動行動は両群で有意差なし

 

2次アウトカム(有害事象)

抑肝散との関連を否定できないものが6件。3件は消化器症状、2件は低K血症、1例は脚浮腫。

※被験者のK値は平均0.2mEq/L減少したとの記載あり。

 

【感想】

今回は4週の試験およびオープンラベルという事で、その辺の評価が難しいですが。興奮/攻撃性、易刺激性に関しては、A,Bグループとも差があったようです。やはり有害事象は少なめですね。

 

【全体をとおして】

比較的規模の小さい試験ばかりで解釈が難しいですが、BPSDのなかでも陽性症状についてであれば少しは効果が期待できそうな気がします。ただ、現状はかなり多く使われているイメージがあるので、どうして大規模なRCTが存在しないのかが疑問です。もう何年も前から使われているのに。もしかして、ネガティブデータが出たら困るのかな…なんて考えたりもしますが。

7/29(土) 第5回居酒屋抄読会ツイキャス配信のご案内

7/29(土)の21時頃から梅田にて居酒屋抄読会を開催します。そしていつものように、その様子をリアルタイムでこちらのツイキャスにて配信いたします。

今回はグルコサミン・コンドロイチン関連のこちらの論文を読んでいきます。保険薬局の薬剤師だった時は、効果に関してはよく分からず販売していましたが、実際のところ効果はどの程度なんでしょうかね。そういえば、うちの父親は飲んでますね。

人数が10人と、いつもよりも多くて不安もありますが、よろしければご参加ください。よろしくお願いいたします。

なお、シナリオ等の詳細は、zuratomo先生にいやん先生のブログをご参照ください。